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肿瘤内科治疗的 副反应及处理

肿瘤内科治疗的 副反应及处理. 肿瘤内科治疗考虑的问题. 诊断、分期、状况 治疗方案 副反应的处理 疗效评价 伴随症状的处理. EASY. 肿瘤内科治疗副反应的处理. 分类. 化疗的不良反应 放疗的不良反应 靶向治疗的不良反应 免疫治疗的不良反应. 恶心呕吐 骨髓抑制 肝功能损伤 肾功能损伤 心脏毒性 神经毒性 粘膜炎. 过敏 脱发 膀胱炎 肺功能损伤 性功能损伤 继发性肿瘤. 不良反应的分类. 恶心 呕吐. CINV 类型. 急性呕吐 Acute. 迟发性呕吐 Delayed. 预期性呕吐 Anticipatory.

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  1. 肿瘤内科治疗的副反应及处理

  2. 肿瘤内科治疗考虑的问题 诊断、分期、状况 治疗方案 副反应的处理 疗效评价 伴随症状的处理

  3. EASY 肿瘤内科治疗副反应的处理

  4. 分类 • 化疗的不良反应 • 放疗的不良反应 • 靶向治疗的不良反应 • 免疫治疗的不良反应

  5. 恶心呕吐 骨髓抑制 肝功能损伤 肾功能损伤 心脏毒性 神经毒性 粘膜炎 过敏 脱发 膀胱炎 肺功能损伤 性功能损伤 继发性肿瘤 不良反应的分类

  6. 恶心 呕吐

  7. CINV类型 急性呕吐 Acute 迟发性呕吐 Delayed 预期性呕吐 Anticipatory 具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天 • 突发性呕吐 • 难治性呕吐 24 hours 化疗 Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐

  8. 恶心呕吐的分级： CTC-AE 3.0版

  9. 可能导致恶心呕吐的化疗药物

  10. 可能导致恶心呕吐的化疗药物

  11. 恶心呕吐的相关因素 • 药物的种类及剂量 • 用药的途径： 全身＞局部 动脉用药＞静脉用药＞肌注＞腹腔 ＞胸腔＞膀胱＞外用 全身静脉用药＞局部动脉 • 再次＞初次，无饮酒史＞有饮酒史 年轻＞年老，女＞男 • 联合应用＞单独使用 • 焦虑/忧郁者多见

  12. 恶心呕吐的治疗机制及特点（1） 多巴胺受体D2阻断剂：灭吐灵 阻断多巴胺D2受体，弱5-HT3受体拮抗剂，促进胃蠕动 • 1~3mg/Kg静脉注射，提前0.5~1小时使用 • 副反应30%：镇静7.6%、腹泻6.8%、头痛5.8%、锥体外系症状5.9% • 锥体外系反应(Extrapyramidal Reactions)表现为舌头在口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动(静坐不能)、控制眼球活动肌肉痉挛(眼球转动性危像)、颈部肌肉痉挛(斜颈、颈扭伤)、肌张力障碍(运动严重紊乱) • 与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状 • 主要对迟发性呕吐有效

  13. 恶心呕吐的治疗机制及特点（2） 皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙 • 抗吐机制不明，可能是稳定CTZ膜受体 • 地米5~20mg，甲强20~80mg，提前半小时使用 • 不单独作用，与其他止吐药合用，明显提高疗效 • 短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用

  14. 恶心呕吐的治疗机制及特点（3） • 抗组胺受体H1类药物 • 非那根＞苯海拉明＞扑尔敏 • 主要作用：镇静、对抗锥体外系症状

  15. 恶心呕吐的治疗机制及特点（4） • 5-羟色胺3受体拮抗剂，高效低毒 • 提前作用 • 与激素合用明显提高疗效 • 对急性呕吐及迟发性呕吐均有效 • 注意副反应的处理：便秘 便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果 可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等 两天：开塞露 三天：硫酸镁：甘油：盐水=1：2：3灌肠

  16. 5-HT3受体拮抗剂上市历史 • 目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼

  17. 第一代5-HT3受体拮抗剂的特点 • 与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均<9小时 • 肝肾功能异常不必调整剂量 • 个体差异大,建议用最小有效剂量 • 对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR): 高剂量顺铂:48%-73% 中致吐性抗癌药物:60%-85% • 对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% • 对预期性恶心/呕吐控制不佳 • 常见的副作用: 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高

  18. Ondansetron • 第一个作用于5-HT3受体的高选择性拮抗剂 • 对含DDP或不含DDP化疗的止吐作用优于大剂量胃复安(74%：54%) • 对放疗引起的呕吐有高效作用(100%) • 耐受性好，不引起锥体外系反应 • 不良反应：头痛(6%)、便秘(2%)

  19. Ondansetron疗效 • 急性呕吐有效率(CR+Major) Ondan (%) 胃复安(%) P值 DDP 73 41 <0.001 非DDP 74 54 <0.001 放疗 100 70 <0.001 • 迟发性呕吐的有效率(CR+Major) Ondan (%) 胃复安(%) P值 DDP 53 59 <0.485 非DDP 83 66 <0.001 放疗 92 79 <0.081

  20. Granisetron • 与5-HT3受体亲和性特别高 • 起效快，可在呕吐期间使用 • 对强致吐性药物有很好的抗吐作用 • 可连续使用多周期，耐受性高 • 剂量单一，不需调整，使用方便 • 病人愿意选择 • 无锥体外系反应 • 不良反应：头痛、便秘、皮疹、肝酶

  21. 第二代5-HT3受体拮抗剂的特点 • 与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍 • 药物血浆半衰期长达40小时 • 临床疗效: 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂, 对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂 • 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似 • FDA批准的适应症 2003.7.25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 2008.2.9 术后恶心呕吐

  22. 帕洛诺司琼 • 独有的三环骨架和刚性立体结构 • 纯手性药物 • 变构性拮抗剂 与5-HT3受体的高亲和力 与5-HT3受体的高选择性 优越的药代动力学 超长的半衰期(40h) 药物代谢稳定性高 药物相互作用小 强效 长效 高安全性 低剂量 • 老年 • 儿童 • 心血管疾病患者 药理药代小结

  23. 帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐 ** * **帕洛诺司琼0.25mg VS 昂丹司琼 P= 0.0003 *帕洛诺司琼0.75mg VS 昂丹司琼P <0.05

  24. Study 3:帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEX VS 昂丹司琼+DEX Study 4:帕洛诺司琼 0.75mg d1+DEX VS 格拉司琼+DEX 帕洛诺司琼 0.75mg iv d1 格拉司琼 40μg/kg iv d1 27% 45% 延迟期(D2-5)57%:45%P<0.001 急性期(D1)75%:73%P>0.05 急性期(D1)65%:63%:56%P>0.05 延迟期(D2-5)42%:41%:29%P<0.05 日本1114例III期临床 DEX：地塞米松 16mg d1,8mg d2,3 iv（DDP）或4mg PO d2,3 (AC/EC) 北美和欧洲673例 III期临床DEX：地塞米松 20 mg d1 帕洛诺司琼治疗中重恶心呕吐

  25. 治疗恶心呕吐的体会 • 止吐药物联合作用： 前期：第1或2代5-HT3受体拮抗剂+地塞米松 后期：第2代5-HT3受体拮抗剂+灭吐灵+地塞米松 • 口服（Granisetron及Tropisetron）和静脉联合使用 • 注意药物使用细节： 副作用处理 抑酸药的使用 • 急性呕吐和迟发性呕吐分别对待 • 注重首次治疗的影响 • 严重的呕吐：多种方法合用（2代+灭吐灵+非那根+地塞米松）、（丙泊酚±咪达唑仑）等

  26. 骨 髓 抑 制

  27. 血液成分的半衰期： RBC（weeks）、PLT（days）、WBC（hours） 慢、少 快、多 • 分级：CTC-AE 3.0版

  28. 骨髓抑制 • 近期反应：CTX • 中期反应：VCR、NVB、VP16、CBP • 延期反应：MMC、TMA、CPT-11 • 轻度毒性：5-Fu、MTX、PTX • 中度毒性：DDP、CTX、IFO、PEM • 重度毒性：CBP、DTX、VP16、ADM、EPI、 NVB、CPT-11、TOP

  29. ECOG 1594 血液学毒性 Arm A 顺铂/泰素 % Arm B 顺铂/健择 % Arm C 顺铂/泰索帝 % Arm D 卡铂/泰素 % N Gr 3/4 白细胞减少 Gr 3/4 血小板减少 Gr 3/4 贫血 290 18/57 3/2 12/1 280 23/39 19/29* 28/1* 289 20/49 2/1 14/2 284 21/43 8/2 9/1 *p<0.05.Arm A

  30. 晚期或转移性NSCLC一线治疗重要协作组研究集合分析：不良反应晚期或转移性NSCLC一线治疗重要协作组研究集合分析：不良反应

  31. NSCLC: First-line treatment Bev+Cis+Gem治疗化疗初治进展 /复发NSCLC ASCO 2007 – Manegold C et al., Abstract #LBA7514 • 结果－安全性

  32. 晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西他赛比较的 III期研究即刻对比延迟泰素帝: 毒性 Fidias 等. ASCO 2007. LBA7516.

  33. 晚NSCLC 2-线Pemetrexed vs DTX毒性

  34. 骨髓抑制的处理 • 正确的使用化疗药：剂量、时间 • 剂量的调整：各种方案不同 Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制一般不调整 Ⅲ度75%、Ⅳ度50% • 骨髓抑制后治疗 • 预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出现Ⅲ~Ⅳ抑制后可考虑预防性使用）

  35. 骨髓抑制的处理原则 • 少量多次成分输血 • 小剂量肾上腺皮质激素 • 雄性激素 • 补肾补气养血中药：阿胶、党参、黄芪等 • 升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸 • G-CSF的应用 • IL-11及TPO的应用

  36. G-CSF的应用原理 • 促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟 • 动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环 • 使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感染作用

  37. G-CSF的应用体会 • 皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度 • 避免在化疗前或与放化疗同时应用：提高WBC及PLT对化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的PLT下降 • 高剂量优于低剂量，早用优于晚用 • 既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性应用G-CSF，化疗结束后24~72小时使用 • G-CSF与抗生素合用时增效 • 一般而言用至WBC ＞10×109/L • 注意G-CSF对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用 • 1.5~2.0×109/L 75~100ug，qd； • 1.0~1.5×109/L 100~200ug，qd； • ＜1.0×109/L 300ug，qd • 使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓

  38. 粒细胞减少性感染 • WBC＜1.0×109/L，N＜0.5×109/L时感染发生率急剧上升 • 多为革兰氏阴性菌 • 当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现 • 感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛门、体内插管 • 抗生素及G-CSF联合应用 • 长时间应用抗生素时注意霉菌感染 • 体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染

  39. 血小板减少 • 药物：GEM、CBP、MMC、双环铂、奈达铂等 • 血小板输注：≥50×109/L，20~50×109/L伴出血倾向时， ＜ 25×109/L（日本标准） • 抗血小板抗体：HLV匹配、去白细胞、放射性照射 • IL-11及TPO的应用：起效慢，有延续作用，一般在＜ 50×109/L时应用，若≥50~75×109/L时停用 • 注意IL-11及TPO引起的高血压及血栓性疾病

  40. 心脏毒性 • 药物：蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU、Herceptin • 心脏毒性表现：S-T段下移、QRS波下降，LVEF下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等 • 监测心电图及心脏超声：LVEF≤50%或较基线时≤15%时停药

  41. 心脏毒性药物使用剂量 • ADM： 400mg/m2 3.5% 550mg/m2 11% 700mg/m2 15% • ADM累积剂量：450~550mg/m2 • ADM与CTX、BLM、VCR合用及纵隔放疗时，累积剂量300~450mg/m2 • EPI累积剂量：900mg/m2

  42. 心脏毒性药物的防治 • EPI代替ADM，脂质体，严格控制累积剂量 • 心肌保护药物：氨磷汀 • 抗氧化剂：WitC、WitE、谷胱甘肽、ATP、辅酶Q10、K-Mg离子等 • 心肌营养：磷酸肌酸钠等

  43. HERA试验: 心脏不良事件 TrastuzumabObservation n=1678 n=1708 Variables No. (%)No. (%) Cardiac death 0 (0.00) 1 (0.06) Severe CHF10 (0.60) 0 (0.00) Symptomatic CHF 36 (2.15) 2 (0.12) Confirmed significant LVEF drops 51 (3.04) 9 (0.53) Any type of cardiac endpoint 61 (3.64) 10 (0.59) At least one LVEF drop 118 (7.03) 35 (2.05)

  44. HERA试验: 心脏不良事件恢复 Median time to Range time to No. (%) recovery days recovery days Severe CHF † (n=10) Recovery to asymptomatic 8(80) Recovery of LVEF  556(60) 124 36 – 409 Symptomatic CHF† (n=36) Recovery of LVEF 55% 24(67) 151 26 – 831 Confirmed significant LVEFdrops(n=51) Recovery of LVEF 55% 35(69) 191 13 – 831 Any type of cardiacendpoint (n=61) Recovery of LVEF  55% 41(67) 189 13 – 831

  45. 肝脏毒性 • 损伤机制： 肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药） 肝纤维化（MTX） 肝静脉闭塞（5-Fu、大剂量化疗、移植） • 临床表现： 乏力恶心厌食 血清酶学的改变 B超或CT：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化 严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等

  46. 肝脏毒性 • 与其他原因引起的肝损伤相区别 肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓） 既往肝病（肝炎、肝硬化） 全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感染等） • 抗肿瘤药物的调整（一般认为） ≤2倍正常值：正常使用 ≥5倍正常值：停用 之间：减量使用

  47. 肝脏毒性 • 保肝药物的使用 传统药物：WitC、肝泰乐 还原型谷胱甘肽（古拉定） 异甘草酸镁（天晴甘美） 复方甘草酸苷 多烯磷脂酰胆碱 复合辅酶 糖皮质激素 等等

  48. 肾脏毒性 • 损伤机制： 直接损伤肾小球及肾小管细胞 肿瘤溶解综合征 尿酸性肾病综合征 • 临床表现： 乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿 尿素氮肌酐异常 高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症 B超或CT：肾积水、尿路闭塞 严重者：肾病综合征、尿毒症

  49. 肾脏毒性 • 引起肾毒性的药物： DDP、MMC、CTX、IFO、MTX、VCR等 • 对策：当DDP ≥60mg/Day时 水化≥2500~3000ml/Day 利尿：应用HD-DDP前后6小时 —尿量150~200ml/h 以后2~3天—尿量100ml/h 细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等 糖皮质激素 IFO、CTX —美司钠

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