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药物性肝炎. 讲义目录. 概念 发病机制 临床表现 诊断 预防 治疗. 药物性肝病( Hepatopathy by Drugs )或者药物性肝损害( Drug-induced injury) :是指某些药物经过口服、肌肉注射、皮内或皮下注射、静脉注射、导管介入疗法、外用等途径进入人体,对肝脏产生损害,出现类似急性或慢性肝炎、肝硬变等一系列临床症状或体征,国内资料报告药物性肝病发病率占所有药物反应的 10%~15% 。. 药物性肝病. 引起肝损的药物分类.
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讲义目录 • 概念 • 发病机制 • 临床表现 • 诊断 • 预防 • 治疗
药物性肝病(Hepatopathy by Drugs)或者药物性肝损害(Drug-induced injury):是指某些药物经过口服、肌肉注射、皮内或皮下注射、静脉注射、导管介入疗法、外用等途径进入人体,对肝脏产生损害,出现类似急性或慢性肝炎、肝硬变等一系列临床症状或体征,国内资料报告药物性肝病发病率占所有药物反应的10%~15%。 药物性肝病
引起肝损的药物分类 抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素6.1%心血管药3.0%激素类药2.6%抗病毒药1.5 %抗甲状腺及糖尿病药1.3%其他3.3%
发病机制 1.药物在肝内进行代谢,通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相),再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相),排出体外。
2.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性,抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性,干扰肝细胞的功能,在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤,也可选择性破坏细胞成分,或与大分子物质共价结合,干扰细胞特殊代谢途径,诱导免疫变态反应,间接地引起肝损伤。2.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性,抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性,干扰肝细胞的功能,在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤,也可选择性破坏细胞成分,或与大分子物质共价结合,干扰细胞特殊代谢途径,诱导免疫变态反应,间接地引起肝损伤。
病理表现 药物性肝病的病理表现为肝细 胞坏死、胆汁淤积,细胞内微脂滴 沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化。
可预测的肝损伤 指药物本身或其代谢产物对肝有损害,作用其特点是: ①肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。 ②可复制动物模型。 ③发病率高。 可将其分为直接损伤型和间接损伤型,前者为可损伤肝细胞所有成分,如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等,后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程,如乙硫氨酸等。
不可预测的肝损伤 一些药物性肝损伤,仅发生在少数的服药人群中,认为系机体特异性反应,常与药物剂量无关,损害较弥漫,可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状,代表了药物过敏。与免疫机制有关。 其特点:①肝损害与用药量、疗程无关;②不能复制动物模型;③发病率较低,如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。
急性肝炎型 临床较为常见,以肝细胞坏死为主时,临床表现酷似急性病毒性肝炎,常有发热、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现,严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病
肝内胆汁淤积型 胆汁淤积为主的药肝,其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似,有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶轻度升高、ALP明显升高,结合胆红素明显升高。
慢性肝炎型 慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似,可以轻到无症状,而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同,临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉性肝硬化、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现. 引起的常见药物有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激素制剂等。
脂肪肝型 主要表现为肝细胞内充满甘油三脂,或脂肪小滴分散在整个细胞浆中。 以四环素和丙戊酸最常见。
其他类型 肝血管病变 1、肝紫斑病 2、肝静脉血栓形成 3、肝小静脉闭塞症(VOD) 肉芽肿性肝炎 药物引起的肝肿瘤
诊断 ① 用药后1--4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。 ② 可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。 ③ 发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。
④ 甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性,并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。 ⑤ 再次应用相同药物,可再度发生肝损害(慎用此法)。 ⑥ 具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变,但不符合其他疾病所致。 凡具备上述 1 和 4 项,再加其他项的任何两项,即可考虑药物性肝病。
药物性肝病的预防原则 1.在治疗各种疾病的用药过程中,特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时,必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应;2.严格掌握用药指征,禁止滥用、多用、长期和大量用药;3.对有可能肝损害的药物,在使用过程中要定期检查肝功能,以便及时发现亚临床肝损害,特别是年长、营养不良,酗酒者尤要警惕;4.凡有药物性肝损害病史者,须避免再给与相同或化学结构相似的药物 ;
有下列情况之一应果断停药: ALT超过正常值上限3倍; BIL超过正常值上限3倍; ALP超过正常值上限1.5倍。
治疗 立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。 如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时,应减少剂量或改变用法,同时给予适当的保肝药。
促进体内药物的清除 ①清除胃肠残留的药物 ②促进药物在体内的排泄
支持疗法 解毒疗法:葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽 降酶疗法:联苯双酯、甘草甜素、垂盆草 利胆疗法:消胆胺、腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸、茵栀黄 护膜疗法:硫普罗宁、必需磷脂
“特殊”疗法: 1.N-乙酰半胱氨酸:治疗扑热息痛引起的肝损害。可增加肝细胞内谷胱甘肽储存。宜早应用。如强力宁。 2.辅酶Q10:消灭自由基;非特异性免疫增强剂。 3.肌苷:体内转变为ATP,参与能量代谢和蛋白质合成;能增强多种酶活性,促进肝细胞恢复。 4.能量合剂:ATP、辅酶A和细胞色素C等加入葡萄糖中组成。 5.复方氨基酸制剂 6.异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注
糖皮质激素 1.存有争论,多认为仅用于少数有特殊适应症的病例,不可滥用。主要用于利胆,短程给药。 2.用法:强的松30-45mg/d,3-5天后,若BIL下降40-50%,剂量减半,以后每天减5mg,总疗程控制在12天。对无效病例,最多用7天。 3.激素试用:FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病
预后 如及时诊断,及时停药,预后多数良好。大多数于1-3个月内肝功能逐渐恢复,但若延误治疗,病死率可高达10%左右。 慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害,若黄疽迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后,其预后一般不良。
小结 在药物代谢过程中,药物本身或其代谢产物可直接或通过免疫机制间接引起肝损害。 任何病人在用药过程中或以后出现肝损害,应考虑DILD可能,并及时停用可疑肝损药物。 停药后多数病例能自然恢复。 各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用,酌情选用2-3种即可,但疗效难以肯定。 激素仅用于少数有特殊适应症的病例,不可滥用