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  1. Tema 16. Virus Respiratorios I Orthomixovirus: Virus influenzae. Características generales Estructura Ciclo de multiplicación viral Patogenia Inmunidad Cuadros clínicos Diagnóstico Tratamiento Epidemiología y Profilaxis.

  2. GRIPE • Gripe verdadera. Virus influenza A, B. (Infecciones virus influenza C, mucho menos graves) • Enfermedad respiratoria febríl, con síntomas sistémicos causada por gran variedad de organismos llamada frecuentemente “gripe”.

  3. Pleomórficos. • Influenza tipos A,B,C. • Fiebre, enfermedad respiratoria con síntomas sistémicos. ORTHOMYXOVIRUS

  4. MORFOLOGÍA Y ESTRUCTURA Muestra clínica Cultivo de laboratorio

  5. ORTHOMYXOVIRUS: ESTRUCTURA • Envuelto • Contiene hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N) (antigénicos). • Canal de iones M2 • 8 segmentos de ssRNA de polaridad negativa Tipos A, B, C : proteinasNP, M1 y M2. Subtipos: proteinasHA o NA

  6. Segmentos de ARN de Influenza A

  7. Ciclo de multiplicación viral • La hemaglutinina se une al ácido siálico presente en glicoproteinas • Endocitosis • Exposición a pH ácido • Cambio conformacional

  8. Low pH-dependent Fusion of Influenza A Conformational changes in influenza H protein trigger membrane fusion. Influenza virus attachment and entry.

  9. Hemagglutinin protein • Must be cleaved by cellular proteases inside of the trans Golgi network for the virus to be infectious.

  10. Influenza A Uncoating Step • M2 ion channel in the viral envelop allows H+ ions to penetrate the virion • Weakens the viral M1 matrix protein from the viral RNA, NP, and transcriptase complex (RNP) • RNPs released into the cytoplasm

  11. Fusion and Uncoating of Influenza A

  12. mRNA Synthesis and Replication of Virion RNA After the viral RNPs enter the nucleus, mRNA synthesis begins

  13. Transcription of Viral RNA

  14. Viral mRNAs are not Cannibalized for Their 5’ Caps • The viral PB2 polymerase proteins selectively “snatch” caps. • Binds to a specific sequence that is complementary to nucleotides 1-12 of the 3’ ends of each vRNA segment. 5’ AGCAAAAAGCAGG 3’

  15. Influenza Exploits Host Nuclear-Splicing Machinery to Splice Viral mRNA Segments 7 and 8

  16. Virion Maturation and Assembly • Capped mRNAs exported to nucleus are translated by ribosomes in the cytoplasm • H, N, and M2 are folded and glycosylated and transported to the trans Golgi network and cell surface where assembly takes place. • One copy of each genome segment is packaged into the virion.

  17. Release of Influenza Virions • Virions are released by budding. • The viral N protein cleaves the sialic acid on host cells to prevent clumping of viral particles at the host surface. • Zamanivir and oseltamivir phosphate (sold as Tamiflu) inhibit the function of N.

  18. PATOGENIA • Puerta de entrada: • Aerosoles. • 100.000 a 1.000.000 viriones por gotita. • Incubación: 18-72 horas. • Difusión.

  19. PATOGENIA • Infección vías respiratorias superiores: destrucción celular. • Vías respiratorias inferiores: grave descamación epitelio bronquial y alveolar. • Gran alteración de los mecanismos de defensa locales. • Neumonía: acción directa del virus/ infección bacteriana secundaria. • Viremiatransitoria/diseminación: rara

  20. ELIMINACIÓN MOCO DISMINUIDA • RIESGO INFECCIÓN BACTERIANA • VIREMIA RARA Lycke and Norrby Textbook of Medical Virology 1983

  21. Exit and Primary Sites of Respiratory Infections

  22. Time Course of Influenza A Infection

  23. PATOGENIA • Respuesta inflamatoria: Monocitos y linfocitos, (edema submucoso). • Producción de interferón y citocinas: Responsables síntomas sistémicos. • Linfocitos T: curación/inmunopatogenia. • Anticuerpos neutralizantes: curación e inmunidad (cepa específica). • Frente a HA y NA (anti HA son más importantes. • IgG e IgA: IgG menos efficaz pero más duradera.

  24. PATOGENIA Evolución : Determinada por Interferón y linfocitos T. Pérdida tejido tisular. Interferón: fiebre, fatiga, mialgias, malestar general Reparación tisular:puede ser larga

  25. Cytokine Storm • Also referred to as systemic inflammatory response syndrome (SIRS). • SIRS may explain the devastating nature of the 1918 strain of influenza. • The immune system overreacts toward the pathogen. • Cytokines signal macrophages to travel to the site of infection, causing damage to the body and organ failure. • H5N1 Avian Influenza virus also causes SIRS and is at least 50% lethal in humans.

  26. Inmunidad • Infected individuals develop antibodies against the outer proteins of Influenza virus—neuraminidase (N) and hemaglutinin (H) • Antibodies against H neutralize the virus • Antibodies against N do not but they do reduce the release of virus from infected cells

  27. Inmunidad • If a person has been infected in the past couple of years by a closely related strain of influenza H subtype: • Their antibodies may intercept and neutralize the virus, protecting the lungs.

  28. CUADROS CLÍNICOS • Asintomática-grave. • Población de riesgo: niños pequeños, ancianos, inmuno-comprometidos, enfermedadcardiopulmonar. • Síndrome gripal: • Malestar/cefaleas. • Fiebre,escalofrío y mialgias.Tos no productiva. • Recuperación:7-10 días

  29. COMPLICACIONES • Pulmonares: • Croup (niños pequeños) • Neumonia primaria (virus Influenza). • Infección secundaria bacteriana: Streptococcus pneumoniae, Staphlyococcus aureus, Hemophilus influenzae. • No pulmonares: • Miositis (rara A, > en niños, > con tipo B). • Complicaciones cardiacas. • Hígado y SNC: Síndrome de Reye. • Sistema nervioso periférico: Síndrome Guillian-Barré.

  30. IMPACTO DE LA GRIPE • Principales causas de muerte asociada a gripe: neumonía bacteriana y fallo cardiaco. • 90% de los que mueren son >65 años. • Posibles factores que pueden influir en incremento morbilidad y mortalidad: • Aumento edad media población. • Aumento supervivencia pacientes cardiopulmonares y neonatos de alto riesgo. • Aumento nº pacientes inmunodeprimidos.

  31. DIAGNOSTICO • Clínico + virus en la comunidad • Confirmación: Diagnóstico virológico • Secreciones respiratorias • Aislamiento del virus: células riñón de mono. Detección por hemadsorción. (hemaglutinación). • Detección Ag (tipo A o B): IF, ELISA. • Técnicas moleculares (subtipo): PCR • Interés epidemiológico.

  32. TRATAMIENTO • First drugs: M2 inhibitors (prevent uncoating step) • Amantidine • Rimantidine • New class of antivirals: N inhibitors (prevents neuraminidase from cleaving sialic acid during budding) • Causes viruses to clump at the cell surface, reducing viral spread • Oseltamivir • Zanamivir (must be inhaled) • Treatment must begin within 36 hours of onset of symptoms • Used prophylactically in chronic care facilities

  33. Steps of the Viral Life Cycle Targeted by Influenza Antivirals

  34. EPIDEMIOLOGÍA:TRANSMISIÓN • Aerosoles: • 100.000 a 1.000.000 viriones por gotita • Incubación 18-72 hr • Gran difusión

  35. VACUNAS • MEJOR SELECCIÓN DE LOS PRINCIPALES TIPOS ANTIGÉNICOS CIRCULANTES • 2012-2013 • Cepa análoga a A/California/7/2009/(H1N1) • Cepa análoga a A/Victoria/361/2011(H3N2) • Cepa análoga a B/Wisconsin/1/2010(linaje Yamagata)

  36. VACUNA • Inactivada (Virus muertos). Inyectable. • Vacuna con virus vivos atenuados (nasal) • Composición variable. Cada año se elige las variantes de cada subtipo más apropiadas para protección óptima (Vigilancia y predicciones). 2011-2012: • A/New Caledonia/20/99(H1N1). • A/Fujian/411/2002(H3N2). • B/Shanghai/361/2003 2012-2013: • A/California/7/2009/(H1N1) • A/Victoria/361/2011(H3N2) • B/Wisconsin/1/2010(linajeYamagata)

  37. Virus File 12-2 Preparing a Pandemic Influenza VaccineReverse Genetics or a Universal Vaccine? • Researchers working on a universal vaccine based on the use of the influenza A, M2 protein

  38. Evolución de la incidencia de la gripe por grupos de edad. Semanas 20-43/2009 Sistemas centinela. España.

  39. Gravedad Reservorio animal Pandemias humanas Epidemias humanas Cambios antigénicos Genoma segmentado Amantadina, rimantadina Zanamivir, oseltamivir Glicoproteinas superficie TIPO A ++++ si si si mayores/ menores si sensible sensible 2 TIPO B ++ no no si menores si sin efecto sensible 2 TIPO C + no no no (esporadico) Menores si sin efecto (1)