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两项依折麦布相关 临床试验解读

两项依折麦布相关 临床试验解读. 2008 年. 在新英格兰医学杂志于 3 月和 9 月 分别发表了 ENHANCE 和 SEAS 研究结果. ENHANCE. 辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇血症 发表在：新英格兰医学杂志 ( NEJM) 2008;358 ; 1431-43. 研究假设. 依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善 IMT 方面 较辛伐他汀单用更有效. Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43. ENHANCE 研究设计. 随机前阶段. 随 机. 357 例患者

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Presentation Transcript

  1. 两项依折麦布相关临床试验解读

  2. 2008年 • 在新英格兰医学杂志于3月和9月 • 分别发表了ENHANCE和SEAS研究结果

  3. ENHANCE • 辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇血症 • 发表在：新英格兰医学杂志( NEJM) 2008;358 ; 1431-43

  4. 研究假设 依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善IMT方面 较辛伐他汀单用更有效 Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

  5. ENHANCE 研究设计 随机前阶段 随 机 357 例患者 辛伐他汀 80 mg + 依折麦布 10 mg FH: LDL-C ≥ 210 mg/dL 363 例患者 辛伐他汀 80 mg + 安慰剂 安慰剂导入/ 药物洗脱期 筛选/ 贝特类洗脱期 1180 pts IMT评估 -6 -10 to -7 0 21 24 3 18 15 6 9 12 周 月

  6. LDL-cholesterol 10 0 -10 -20 P<0.01 -30 Percentage change from baseline -40 -16.5 % incremental reduction -50 -60 -70 Simva 0 6 24 18 12 Eze-Simva Months Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

  7. 其他脂质参数和载脂蛋白

  8. ENHANCE: 对 hs-CRP 的疗效 Baseline24 months (mg/L)(mg/L) Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4) Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9) 10 0 Simva p < 0.01 Eze-Simva -10 -20 Median percent change from Baseline -30 -26 % incremental reduction -40 -50 -60 -70 -80 12 6 18 3 24 Months Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

  9. 24个月治疗期间的cIMT纵向反复测量的分析结果 0.80 辛伐他汀 依折麦布-辛伐他汀 0.75 P=0.88 IMT均数 (mm) 0.70 0.65 0.60 12 18 6 24 月数 ENHANCE

  10. ENHANCE：试验失败的原因? • 假说不成立 • 药物失败 • 混杂因素干扰 • 受试者选择失败 • 观察指标有误

  11. cIMT 试验成功的关键因素 ASAP - 1997 0.95 ASAP 斑块进展 0.90 Simva LDLc -40% Atorva LDLc -52% 0.85 ENHANCE cIMT mm 0.80 Simva LDLc -40% Simva/Eze LDLc -57% 0.75 ENHANCE - 2003 0.70 0.65 斑块逆转 0 1 2 years 同样的 FH 人群 基线cIMT减少25% 斑块出现消褪!!!

  12. Biological Plausibility of CIMT as surrogate for Coronary atherosclerosis Smoking Diabetes • CIMT • What does it measure ? • Atherosclerosis or ageing? • Progression of atherosclerosis • Significance to clinical endpoints ? • ? cerebral ? cardiac • Carotid artery different from coronary artery • Different size and structure • Some correlation between carotid and coronary atherosclerosis • ? Similar significance of risk factors • ? Similar efficacy from intervention Hypertension Dyslipidaemia Atherosclerosis Coronary VD Cerebral VD ICUS CIMT Ischaemic HD Strokes

  13. What is Carotid Intima–Media Thickness (CIMT)? Normal and DiseasedArterial Histology External Carotid Internal Carotid 10 mm FlowDivider Internal 10 mm Bifurcation 10 mm Common SkinSurface Common Carotid

  14. Carotid Intima media thickness 1=Intima/lumen 2=Media/adventia

  15. cIMT的正常值 ? 年龄是关键 • 技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜 • 认识上问题 影响IMT的因素诸多 • 年龄: 90 3* 20 yrs • 中层平滑肌肥厚 • 血流速、血管张力、管腔大小。。 1.6 黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性 1.2 IMT(mm) 0.8 0.4 0 45 65 55 年龄（年） 颈总动脉IMT分层

  16. IMT是动脉老龄化或粥样硬化?

  17. IMT与冠状动脉粥样硬化有无关系 ？ • Autopsy studies • Pasterkamp et al ATVB 1997 • CCA and Coronary arteries : 5 fold diff. • CCA and Femoral : 3 fold diff. • Coronary and Femoral : 1.5 fold diff. • Epidemiological studies • 29/ 32 studies show a weak relationship • correlation coefficient 0.3-0.4

  18. CIMT能否预测CV events ? Relationship attenuated when multiple risk factors included in analysis Espeland et al CCTCM 2005

  19. % D LDL and % D CIMT MeteorP EnhanceS80E10 EnhanceS80 MeteorR40 9 studies ; r=0.65 p=0.004 10% DLDL DCIMT 0.73% ( 0.27-1.19) Amarenco et al Stroke 2004

  20. LDL, D LDL, and D CIMT All FH patients 0.04 ASAP Simvastatin40mg 0.03 152mg/dl 185mg/dl -41.2% 0.02 METEOR 78mg/dl -48.9% ASAP extension Atorvastatin80mg Changes in IMT (mm) 0.01 ENHANCE S 80mg METEOR Rosuvastatin 40mg ENHANCE E10/S80mg 0 141mg/dl -55.6% 192mg/dl -39.1% -0.01 -0.02 ASAP extension simvastatin 150mg/dl -50.5% -0.03 ASAP Atorvastatin80mg 0 70 0 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dl) Statin Placebo *1. Poli et al, Atherosclerosis 20 (1988), pp.253-261 2. Furberg et al Am J Med 86 (1989), pp. 37–39

  21. 对于ENHANCE研究结果合理解释 • 这是一项因设计失误所致的失败研究，而不是失败的药物。 • 如同对于高血压无左心室肥厚者，比较单药与联合用药对左室壁厚度的影响，不可能得出谁优谁劣的结果。

  22. CASHMERE: Carotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic Post-Menopausal Women: a Randomized Evaluation of Atorvastatin Versus Placebo • 研究目的： 评价阿托伐他汀80mg与安慰剂在患有中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动脉内膜中膜厚度(cIMT)的作用，疗程12个月 • 研究人群 399例绝经后妇女，年龄≤70岁；LDL-C ≥130 - 190 mg/dL (3.37 -4.92 mmol/L)，TG ≤4 g/L (4.52 mmol/L)，入组前节食六周（随机前一年内采用他汀类药物治疗超过3个月，或者在随机抽样前的6个星期内服用过任何降血脂药者均被排除出本研究） • 研究设计 随机、双盲、安慰剂对照、多中心、研究者主导型研究（比利时12个中心；法国54个中心，荷兰3个中心） • 研究期限 第一例患者于2003年1月17日入组，最后一例患者于2006年7月14日结束观察 Simon T et al., Fundamental & Clinical Pharmacology 18 (2004) 131–138 and Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report

  23. CASHMERE: 基线资料 Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report P=NS for all.

  24. P= ns CASHMERE: 治疗12月期间的cIMT 0.80 0.75 P=0.288 +0.014 mm 0.70 IMT 均值 (mm) +0.0114 mm 0.65 0.60 12 Months 安慰剂 80 mg 阿托伐他汀 Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report

  25. ENHANCE结果对当前降脂临床无大影响 LDL-C降低与心血管事件减少的关系经历了长期的验证!

  26. TNT: N Engl J Med 2005;352.

  27. SEAS • 辛伐他汀强效降脂治疗主动脉 瓣狭窄 • 发表在：新英格兰医学杂志( NEJM) 2008

  28. 背景主动脉瓣狭窄 • 常见原因:先天性、风湿性或退行性病变。 • 主动脉瓣膜狭窄 • 退行性病变多见 • 多见于老年人， • 患病率逐渐增多 • 发病机制？

  29. Otto CM, et al. Circulation 1994;90:844 • characterization of the early lesion of “degenerative” valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies. • 老年退行性心脏瓣膜病及其进展是一个复杂的过程，虽然冠名为退行性，实际上脂蛋白沉积、瓣叶炎症及同时钙化和骨化因素均参与了病变过程

  30. Palta S. Circulation 2000;101:2497-502 • New insights into the progression of aortic stenosis: implications for secondary prevention. • 血浆总胆固醇水平>5.2mmol/L者AS进展速率为低胆固醇水平者的2倍。

  31. 老年退行性主动脉瓣狭窄与炎症反应相关 • Galante A,et al. C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortic valvular stenosis. J Am Coll Cardiol 2001:38:1078-82 • Ghaisas NK, et al. Adhesion molecules in nonrheumatic aortic valve disease: endothelial expression, serum levels and effects of valve replacement. J Am Coll Cardiol 2000;36:2257-62 • 正常瓣膜无粘附因子及E-选择素的表达，而细胞间粘附因子-1 （ICAM-1）和血管细胞粘附因子-1（VCAM-1）及E-选择素水平在AS的瓣膜组织中有较高的表达率，分别为75%、69%和75%，且E-选择素表达与血清水平正相关，术后18个月血清水平显著降低。

  32. 他汀与主动脉瓣狭窄 • 他汀类药物具有多效性 • 除了明显地降低总胆固醇和LDL-C以外， • 还有独立于降脂作用的其他效应，包括抗炎、抗氧化等 • 从理论上推论：他汀对老年退行性心脏瓣膜病进展应该有治疗作用 。

  33. Rosenhek R, et al. Circulation 2004;110:1291-5 • Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis. • 追踪观察211名确立性AS患者的瓣膜病变进展情况， • 他汀治疗明显延缓AS的进展， • ACEI对AS的进展无影响， • ACEI与他汀合用对AS并无额外的益处。 • 胆固醇基线不影响他汀疗效。

  34. 假 说 • 血脂异常和慢性炎症参与主动脉瓣狭窄发生发展。 • 降脂和抗炎效应可能有助于延缓主动脉瓣狭窄的进展。

  35. 研究设计 随机 双盲 安慰剂对照 多中心 4 周安慰剂/饮食导入期 辛伐他汀 40 mg + 依折麦布 10 mg 或安慰剂 中位疗程: 4.5 年 (至少随访 4 年)

  36. 入选标准 男性和女性 年龄 45 - 85 岁 无症状者 主动脉瓣狭窄: 超声心动图评估为主动脉瓣膜增厚 多普勒射血分数 ≥ 2.5 - ≤ 4.0 米/秒 左室收缩功能正常

  37. 排除标准 正在采用他汀治疗或有他汀治疗适应证 冠心病 患有其它重要瓣膜病变 显著的二尖瓣狭窄或返流 严重或明显的主动脉瓣返流 风湿性瓣膜疾病或房室人工瓣或瓣下 (肥厚性、梗阻性心肌病) 或瓣上主动脉狭窄 糖尿病 因其它情况被排除者

  38. 主要终点 主要心血管事件: 心血管死亡 主动脉瓣置换术 (AVR) 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 非致死性心肌梗死 CABG PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中 PCI = 经皮冠脉介入术 CHF= 充血性心力衰竭 CABG = 冠脉旁路移植术

  39. 次要复合终点 主动脉瓣事件 主动脉瓣置换术 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 心血管死亡 缺血性心血管事件 心血管死亡 非致死性心肌梗死 CABG PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中

  40. 基线特征

  41. 基线用药情况

  42. 基线血脂和脂蛋白水平

  43. 基线超声心动图

  44. LDL-胆固醇 意向治疗人群 150 安慰剂 125 100 75 均值 (mg/dL) ± 标准差 50 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg 25 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 年

  45. 主要终点 MCE 意向治疗人群 50 安慰剂 40 比值比: 0.96, p=0.591 30 至少出现1次事件的 患者百分比 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg 20 10 0 0 1 2 3 4 5 研究年数 No. at Risk EZ/Simva 10/40 mg 906 817 713 618 53 Placebo 884 791 696 586 56

  46. 次要终点: 主动脉瓣事件 50 意向治疗人群 40 安慰剂 30 比值比: 0.97, p=0.732 至少出现1次事件的 患者百分比 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg 20 10 0 No. at Risk 0 1 2 3 4 5 研究年数 EZ/Simva 10/40 mg 914 836 732 635 55 895 814 725 611 58 Placebo

  47. 主动脉瓣膜置换术 50 意向治疗人群 40 安慰剂 比值比: 1.00, p=0.968 30 至少出现1次事件的 患者百分比 20 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg 10 0 0 1 2 3 4 5 研究年数 No. at risk EZ/Simva 10/40 mg 915 837 734 640 55 Placebo 896 816 728 618 61

  48. 次要终点: 缺血性心血管事件 30 意向治疗人群 比值比: 0.78, p=0.024 安慰剂 20 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg 10 0 0 1 2 3 4 5 研究年数 至少出现1次事件的 患者百分比 No. at risk EZ/Simva 10/40 mg 917 867 823 769 76 Placebo 898 838 788 729 76

  49. 冠脉旁路移植术 (CABG) 意向治疗人群 比值比: 0.68, p=0.015 20 至少出现1次事件的 患者百分比 安慰剂 10 依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg 0 0 1 2 3 4 5 研究年数 No. at risk EZ/Simva 10/40 mg 925 887 848 797 80 Placebo 909 862 819 761 80 30

  50. 临床不良事件 (AE)

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