Antibioti ka

1. Antibiotika Antibiotika jsou účinná pouze ve spolupráci s imunitním systémem… MUDr. Vladimír Moravec

2. Začal bych citátem jednoho významného vědce "...podle mne budou do deseti let antibiotika jako léciva zakázána"

3. bakterie 1200 aktinomycety 5200 houby 2000 lišejníky 100 řasy 400 vyšší rostliny 3500 Co jsou antibiotika? • ATB jsou přirozené látky produkované mikroorganizmy potlačující růst jiných organizmů. • ATB jsou selektivně působící jedy.

4. Definice • Antibiotika: • Původně přírodní produkty mikroorganismů. • Chemoterapeutika: Uměle syntetizované látky. • Antiseptika: • Jsou neselektivní. Poškozují veškeré živé organismy s buňečnou stěnou.

5. Historie Antibiotik • ATB se musela užívat již ve starém Egyptě (v mumiích se našly stopy tetracyklinu). • Ve středověku se k léčbě hnisavých ran užíval plesnivý chléb. • 1929Flemingůvobjev penicilinu. • 1932 synteticky vyrobena první skupina sulfonamidů. • 1939 H. W. Florey a E. B. Chain izolují penicilin z kultury Penicillium notatum. • 1940R. B.Woodward určuje chemickou strukturu penicilinu. • Klinicky byl penicilin použit poprvé koncem II. světové války. • Nyní je známo cca10 000 antibiotik a podobných látek z mikroorganizmů, rostlin, či živočichů. • Odvozeno více než 100 000 polysyntetických a syntetických látek.Jedna setina používá v klinické praxi. • ČR bylo objeveno antibiotikum -mucidin (V. Musíleka kol., r. 1970).

6. Základní rozvaha: • Jde o mikrobiální, • mykotickou, • virovou infekci? • Terapie ATB: • - Empirická • - Cílená – odběr vzorků, kultivace, stanovení citlivosti, rezistence.

7. Mechanismy účinku • A) inhibice syntézy buněčné stěny baktérií • Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapoenemy, vankomycin, bacitracin • B) změny permeabilitybuněčné membrány • Amfotericin B, Azoly, polyeny, polymyxiny • C) inhibice syntézy proteinů • Aminoglykosidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin. • D) inhibicesyntézynukleových kyselin • Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin.

9. syntéza peptidoglykanu Buněčná stěna Buněčná Membrána Cytoplasma undecaprenol sugar amino acid

10. Dělení dle účinku: • 1. Bakteriostatické • Peniciliny, Cefalosporiny, Aminoglykosidy • 2. Baktericidní • Tetracykliny, Chloramfanikol, Ampicilín, Aminoglykosidy • Je nepřesné: • Bakteriostatické ATB působí ve vyšších konc. baktericidně (chloramfenikol-meningitida). • Baktericidní neusmrcují určité bakterie (penicilin G a enterokok)

11. Účinky důležitých antibiotik

12. Průkaz účinku ATB. Minimální inhibiční koncentrace

13. Kombinace léčiv • Cíl dosáhnout posílení účinku synergismus: • A) sekvenční blokáda-souč. inhibice po sobě jdoucích metabolických pochodů (trimetoprim+sulfonamid). • B) Inhibice enzymatické inaktivace – (amoxycilin+kys.klavulanová) • C) zvýšení průniku ATB do bakterie - (beta laktamová s aminoglykosidem) Snížení účinku: 1. Současně bakteriostatická a baktericidní ATB. 2. ATB silně indukující beta laktamázy (imipenem, Cefoxitin, Ampicilin)

14. Nežádoucí účinky ATB: 1/ Alergické reakce: • Projevy: Urtika, kožní exantémy, kontaktní dermatitis, léková horečka, cévní projevy, Quinckeho edém, sérová nemoc, ANAFYLAKTICKÝ ŠOK. 2/ Toxické projevy: •  A/ Lokální dráždění: • Projevy: bolestivá aplikace-i.m., tromboflebitis-i.v., GIT potíže-p.o. •  B/ Nefrotoxické účinky: • Aminoglykosidy, Polymyxin, Kolistin, Neomycin, Vankomycin, Amfotericin B. • Projevy: proteinurie, cylindrurie, hematurie, nekróza ledviných tubulů, SELHÁNÍ LEDVIN.

15. Nežádoucí účinky ATB 2.: • C/ Hepatotoxické účinky: • Projevy: vzestup jaterních enzymů. • Oxacilin, Kotrimoxazol, Sulfonamidy, Erytromycin, Rifampicin, Nitrofurantoin. • D/ Hematotoxické účinky: • Projevy: poškození krvetvorby (aplastická anémie, agranulocytóza), hemolytické anémie. • Chloramfenikol!!! Reverzibilní i nereverzibilní útlum krvetvorby.

16. Nežádoucí účinky ATB 3.: • E/ Ototoxické účinky: • Závisí na hladině ATB, stačí i jedna dávka!! • Vyšší nebezpečí u snížených ledvinných funkcí, • při současném podávání Furosemidu. • Aminoglykosidy (Streptomycin, Gentamycin) • F/ Neurotoxické účinky: • Neuromuskulární blokáda (vazba na receptory synaptického přenosu vzruchu). • Neuropatie: Nitrofurantoin, Vankomycin, Polymyxin, kolistin, Amfotericin B.

17. Rezistence • Primární – geneticky podmíněná necitlivost bakterií na ATB bez předchozího kontaktu s ATB • Sekundární- až v průběhu terapie, selekce rezistentních kmenů, které se nacházejí v bakteriální populaci.

20. Beta –laktamová antibiotika • Peniciliny • Cefalosporiny • Karbapenemy • Monobaktamy

21. Beta–laktamová antibiotika Inhibice buněčné stěny (PBP) Baktericidní účinek Minimální toxicita Dobrá snášenlivost Nejpočetnější skupina , P.O.; I.V. aplikace. Relativně častý výskyt různých forem alergie (PEN) Penicillin binding protein

22. Peniciliny • Přirozené peniciliny • penicilin G (benzylpenicilin), penicilin V, penamecilin • Streptokoky (Str ß/A), listerie, korynebakterie, patogenní neisserie,klostridia, aktinomycety… • Infkece dých.cest a další vyvolané streptokoky a pneumokoky, aktinomykóza, anaerobní infekce (plynatá sněť), lues, borrelióza, kapavka…

23. O S CH3 C NH CH C CH CH3 O C N CH COOH Struktura penicilinu Místo penicilinasové aktivity. Rozštěpeníbeta laktamovéhokruhu.

24. Peniciliny II. • Širokospektré - • Aminopeniciliny (ampicilin, amoxicilin) • Karboxypeniciliny • Ureidopeniciliny (piperacilin) • rozšířený účinek na G - bakterie: enterobakterie, (E.coli, Salmonella spp.,Shigellla spp., (pseudomonády), Haemophilus spp. Enterococcus spp.

25. Peniciliny III. • Kombinovane (potencované) s inhibitory beta – laktamáz : • Kyselina klavulanová • Sulbaktam • Tazobaktam • ampicilin/sulbaktam, amoxicilin/klavulanová kys., • piperacilin/tazobaktam… • Ochrana před některými typy laktamáz (TEM, SHV) rozšíření spektra účinku (sulbaktam)

26. Cefalosporinydělení • spektrum účinku • oddolnost k mechanismům rezistence (laktamázy) • aktivita • farmakokinetické vlastnosti 1. – 4. generace

27. Cefalosporiny • I. generace – cefalotin, cefazolin… stafylokoky, streptokoky, neisserie, část enterobaktérií • II. generace – cefuroxim, cefoxitin… širší spektrum účinku,cefoxitin – anaeroby vyšší stabilita k beta-laktamázám

28. Cefalosporiny • III. generace – cefotaxim, ceftazidim.. entrobakterie, část pseudomonády… vyšší stabilita (ne ESBL), vyšší aktivita • IV. generace - cefepim, cefpirom spojení účinnosti předchozích generací G+ i G- bakterie (ne anaeroby) vysoká stabilita, delší poločas

29. Karbapenemy • Thienamycin (kombinace s cilastatinem) • Meropenem • Perorální formy • Maximální šíře antimikrobního účinku • Rezervní léky pro léčbu těžkých, polymikrobiláních nebo multirezistentních infekcí (výjimky intracelulární bakterie, S.maltophila, produkce sk. B třídy ß-laktamáz, impermeabilita…)

30. Monobaktamy • Aztreonam • Účinek především na G- flóru včetně P.aeruginosa - využití spíše v kombinacích s jinými atb skupinami s účinkem na G+

31. Aminoglykosidy • Baktericidní působení • Širokospektrý účinek • Post Antibiotický Efekt – aplikace 1x denně • Pouze parenterální aplikace • Významná nefrotoxicita a ototoxicita • Nepůsobí na anaeroby a omezeně na streptokoky • Relativně pomalý nárůst rezistence

32. Aminoglykosidy- dělení • Klasické ( streptomycin, kanamycin…) • Moderní (gentamicin, netilmicin, amikacin) • Bakteriostatické (spektinomycin)

33. Aminoglykosidy I. • Streptomycin, kanamycin – antiburkekulotika, vždy v kombinacích • Neomycin – lokální použití – selektivní dekontaminace, součást „Framykoinu“…

34. Aminoglykosidy II. • Spektrum : enterobakterie, P.aeruginosa, Haemophilus spp., pasteurely, stafylokoky,yersinie… • Synergické kombinace : aminopeniciliny,cefalosporiny, linkosamidy, (chinolony) • streptokokové a enterokokové infekce • polymikrobiální infekce

35. Aminoglykosidy • Hlavní indikace : Septické stavy Těžké uroinfekce (pyelonefritidy) Infekce dolních cest dýchacích (v kombinaci) Ortopedické a chirurgické inefekce… Vhodné monitorování hladin

36. Chloramfenikol • Širokospektrý účinek včetně anaerobů • Bakteriostatické působení • Vynikající tkáňový průnik, do abscesů… • Hladiny při P.O. aplikaci a I.V. totožné • Významné nežádoucí účinky ?

37. Chloramfenikol – nežádoucí účinky • Hematotoxicita: • Myelosuprese závislá na dávce a délce podávání úbytek retikulocytů a nárůst plasmatického železa trombocytopénie 2. Aplastická anémie – irreversibilní, imunotoxický mechanismus, predispozice •„ Gray baby syndrom“ •Neurotoxicita (neuritida a.opticus) • Nepodávat déle ne 14 dní a ne v intervalu kratším než ½ roku ! (včetně lokálních forem)

38. Chloramfenikol - indikace • Bakteriální meningitida • Typhus a paratyphus • Těžké pneumonie (abscedující formy) • Anaerobní infekce a smíšené infekce • Abdominální infekce • Závažné invazivní hemofilové infekce

39. Tetracykliny • Spektrum G+ i G- flóra, mykoplasmata, chlamydie, rickettie… • Statický účinek • Intracelulární průnik • Dobrá vstřebatelnost z GIT • Časté dysmykrobie, fotosenzibilizace • Nízká toxicita

40. Tetracykliny- dělení • Základní – tetracyklin, oxytetracyklin • Modifikované – rolitetracyklin • Nové (II.generace) – doxycyklin, minocyklin… • Glycylcykliny (zatím klin. zkoušení)

41. Tetracykliny II. generace • Vyšší aktivita • Prodloužený poločas (1-2x denně) • Vstřebávání minimálně ovlivněno příjmem potravy • Vyšší stupeň metabolizace • Rezistence nemusí být vždy zkřížená se základními léky

42. Tetracykliny - indikace • Infekce dýchacích cest • Mykoplasmové infekce • Chlamydiové infekce • Borelióza • Leptospiróza

43. Tetracykliny – nežádoucí účinky • Dysmikrobie – poruchy GIT • Poruchy skeletu – ukládání do novotvořené kostní tkáně s následným narušením růstu.. • Superinfekce

44. Makrolidy • Primárně bakteriostatické • Široké spektrum účinku • Dobrá snášenlivost (semisyntetické) • Výborně vstřebatelní z GIT • Intracelulární průnik

45. Makrolidy - dělení • Základní – erytromycin, spiramycin • Semisynteické (modifikované) – • Nové skupiny – ketolidy, streptograminy roxitromycin, klaritromycin, azitromycin… • lepší snášenlivost • výhodnější farmakokinetické vlastnosti • vyšší aktivita • nižší toxicita

46. Makrolidy – spektrum účinku • G+ - stafylokoky, streptokoky • Neisserie • Leptospiry • Mykoplasmata • Chlamydie • Kampylobaktery • Legionely • Toxoplasma gondii • Bordetely…

47. Makrolidy • Nárůst rezistence v posledních letech - Streptococcus pyogenes (15 %) !! - Streptococcus pneumoniae • Staphylococcus aureus… Příčiny : zvyšující se spotřeba v humání i veterinární medicíně – neracionální podávání

48. Makrolidy – základní indikace • Infekce vyvolané chlamydiemi, mykoplasmaty, legionelami • Alternativa při výskytu penicilinové alergie • Kampylobakterové infekce • Helicabacter pylori ( s inhibitorem protonové pumpy)

49. Linkosamidy • Spektrum účinku : G+ bakterie anaeroby •statický účinek • rezistence často zkřížená s makrolidy (MLSB) • výborný průnik do tkání (kost) • minimální toxicita • první antibiotika s výskytem postantibitické kolitidy (C.difficile)

50. Linkosamidy • Linkomycin • Klindamycin (vyšší aktivita na anaeroby) • Základní indikace : • anaerobní infekce • stafylokokové infekce