MESSAGGIO EMESSO MESSAGGIO RICEVUTO

1. MESSAGGIO EMESSOMESSAGGIO RICEVUTO G.D.

2. Circuito controregolatore lungo Fisico Emozione Chimico (ipoglicemia) Altri CRH STRESS ACTH Feedback lungo Corticotropi Feedback lungo

3. Fisiologia della neuroregolazione dell’asse CRH-ACTH-corticosurrene Esone 1 Esone 2 GENE Introne 2 Introne 1 Trascrizione mRNA Regione Traslata Traslazione e Rimozione del Segnale POMC Clivaggio Post-Traslazionale N-POMC 1-76 J-PEPTIDE ACTH 1-39 B-LPH Processo Parziale (30%) Stati Patologici N-POMC 1-48 g-MSH g-LPH b-END

4. L’ACTH è secreto episodicamente dall’ipofisi e ha un’emivita in circolo di circa 20 minuti. • L’ampiezza, ma non la frequenza, dei picchi secretori varia nell’arco delle 24 ore, con una secrezione massima tra le 6 ed 8 del mattino e declina dopo un nadir serale. • Pattern di secrezione legato al ritmo sonno veglia. • I fattori che stimolano la secrezione di ACTH sono il CRF-41 e l’ormone Arginina Vasopressina. • La 5 idrossitriptamina e l’acetilcolina stimolano la secrezione di CRF, differentemente il GABA esercita un’influenza inibitoria.

5. Le ghiandole surrenali Situate in corrispondenza del polo renale superiore ed adiacenti ad esso. La vascolarizzazione deriva direttamente dall’aorta, dalle arterie renali e dalle arterie freniche. Le vene surrenaliche di destra confluiscono direttamente nella cava inferiore, quelle di sinistra sono tributarie della vena renale omolaterale.

6. Surreni Costituiti da: • ZONA CORTICALE 90% (derivazione mesodermica) • ZONA MIDOLLARE 10% (derivazione neuroectodermica)

7. Compartimenti funzionali della corteccia surrenale ZONAglomerulare fascicolare reticolare PRINCIPALE ORMONE SECRETOaldosterone cortisolo DHEA FATTORI DIsistema renina- ACTH ACTH CONTROLLOangiotensina

11. Corticosurrene: ormoni steroidei Glucocorticoidi→ promuovono la formazione del glucosio dalle proteine, favoriscono la deposizione dei grassi, incrementano il flusso ematico renale, riducono i processi infiammatori, esercitano un’azione antiinsulinica diretta. Mineralcorticoidi→ favoriscono l’assorbimento del sodio e l’eliminazione del potassio a livello dei tubuli renali, con riassorbimento di acqua. Androgeni→ concorrono alla mascolinizzazione ed all’anabolismo proteico, modificano le masse muscolari.

12. Cortisolo: ↑ Neoglucogenesi ↑ Lipolisi ↑ Glicogenosintesi ↓ Captaz. glucosio (muscolo) ↓ Sintesi proteica ↑ Catabolismo proteico ↑ Rilascio amino acidi

13. Fisiopatologia e clinica corticosurrenalica • Insufficienza corticosurrenalica • Sindromi da iperfunzione surrenalica

14. Insufficienza corticosurrenalica Inadeguata secrezione di ormoni della corteccia surrenale, in particolare di cortisolo, come conseguenza della distruzione di più del 90% della corticale del surrene (iposurrenalismo primario) o di un deficit della secrezione ipofisaria di ACTH (iposurrenalismo secondario*) o della secrezione ipotalamica di CRH (iposurrenalismo terziario) *spessosecondarioa terapia prolungata con corticosteroidi in malattie infiammatorie, allergiche, autoimmuni

15. Insufficienza corticosurreralica cronica primitiva o Morbo di Addison: etiologia • Adrenalite autoimmune 80% • Tubercolosi 19% • Altre 1% • Istoplasmosi, blastomicosi, sarcoidosi • Emocromatosi, amiloidosi • Malattie opportunistiche associate all’AIDS • Adrenomielodistrofia • Carcinomi metastatici • Deficit congenito familiare dei glucocorticoidi • Resistenza isolata ai glucocorticoidi • Iatrogene: ketoconazolo, mitotate, aminoglutemide, metirapone

16. Morbo di Addison La forma più frequente è quella autoimmune caratterizzata da un’infiltrazione di linfociti T citotossici, che porta all’atrofia bilaterale della corticale dei surreni. Sono stati individuati anticorpi circolanti contro la 21-idrossilasi ( raramente 17α-idrossilasi). Talvolta si associa ad altre malattie autoimmuni: • SPA di tipo 1(m.di Addison, ipoparatiroidismo, candidosi mucocutanea) • SPA di tipo 2(m. di Addison, tiroidite di Hashimoto, DM1)

17. Morbo di Addison: patogenesi Distruzione o atrofia primaria del corticosurrene → riduzione dei corticosteroidi (cortisolo) → inefficace controregolazione ipotalamo-ipofisaria→ aumento della secrezione di CRH e dei peptidi derivanti dalla pro-opiomelanocortina ACTH e MSH (responsabile della melanodermia). All’ipocortisolismo si associa ipoaldosteronismo.

18. Morbo di Addison: quadro clinico • Astenia e adinamia intensa • Stato depressivo e apatia • Anoressia • Disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori crampiformi) • Dimagramento • Disordini elettrolitici (iperpotassiemie, iposodiemia) • Disidratazione • Ipotensione arteriosa (vertigini in ortostatismo e lipotimie) • Desiderio di cibi salati • Ipoglicemia • Iperazotemia (da riduzione del filtrato glomerulare) • Melanodermia (iperpigmentazione)

19. Morbo di Addison: diagnosi • Dosaggio cortisolo libero urinario 24 ore (ridotto) • Dosaggio ACTH (utile per differenziare l’ipocorticosurrenalismo primario da quello secondario e terziario – aumentato nel primo caso) • PRA (elevata, per diminuita produzione di aldosterone) • Elettroliti plasmatici (iperkaliemia, iposodiemia) • Dosaggio Ab anti-surrene

20. Morbo di Addison: terapia Terapia sostitutiva: somministrazione di dosi adeguate di idrocortisone o cortisone acetato; a volte utile l’associazione con farmaci ad azione mineral attiva (fluoroidrocortisone)

21. Sindromi da iperfunzione surrenalica La SINDROME di CUSHING è una condizione di iperfunzione cortico-surrenalica caratterizzata da una prevalente iperincrezione di cortisolo.

22. Sindrome di Cushing • ACTH-dipendente • Morbo di Cushing 68% (ipersecrezione ipofisaria di ACTH) • Sindrome da ACTH ectopico 12% ( es. carcinoma a chicco d’avena del polmone) • ACTH-indipendente • Adenoma surrenalico 10% • Carcinoma surrenalico 8% • Iperplasia surrenalica micronodulare 1% • Iperplasia surrenalica macronodulare < 1%

23. Sindrome di Cushing: quadro clinico • Obesità centripeta 94% • Pletora facciale (facies lunare) 84% • Ridotta crescita lineare (nel bambino) 80% • Oligo-menorrea 76% • Irsutismo 73% • Ipertensione 72% • Ridotta tolleranza glicidica 67% • Impotenza 67% • Osteopenia con fratture 59% • Debolezza muscolare miopatia 58%

24. Sindrome di Cushing: quadro clinico • Strie rubre 57% • Edema periferico 56% • Acne, cute grassa 53% • Facilità alle ecchimosi 53% • Disturbi psichici 48% • Polidipsia-poliuria 34% • Insufficienza cardiaco-congestizia 22% • Calcoli renali 16% • Cefalea 14% • Melanodermia (s.da ACTH ectopico) 6%

26. Sindrome di Cushing: diagnosi • Dosaggio del cortisolo libero urinario delle 24 ore • Dosaggio cortisolo plasmatico (ritmo circadiano 8-16-23) • Dosaggio ACTH plasmatico • Test di inibizione con alte dosi di desametasone (test di Liddle) per la diagnosi differenziale tra Morbo di Cushing e S. dell’ACTH ectopico

27. Sindrome di Cushing: terapia Chirurgica : • asportazione adenoma ipofisario ACTH-secernente • asportazione adenoma surrenalico monolaterale cortisolo-secernente • Surrenectomia bilaterale in caso di iperplasia nodulare bilaterale (seguita da terapia cortisonica sostitutiva)

28. Sintesi dei mineralcorticoidi Zona glomerulosa Stimoli: - ACTH - Angio II

29. Azione dell’aldosterone sui tubuli renali

30. Sistema renina-angiostensina aldosterone (app. iuxtaglom.) Renina ACE (tessuti:polmone) ↓ ↓ Angiotensinogeno → Angiotensina I → Angiotensina II* (fegato) + Su.rrene (z. glomerulare) Secrez. Aldosterone ↓ *↑P.A. ↑ Na+ ↑Vol. Plasm. ↓ K+ ↑Vasocostriz. ↓ − Renina

32. Iperaldosteronismo • Primitivo (Sindrome di Conn) • Secondario

33. Fisiopatologia iperaldosteronismo primitivo (S.di Conn) ↑ aldosterone → ↑ rit Na+ → ↑ perdita k+ ↓ ↓ renina ↓ ↓ angio II

34. Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn) • Aumentata ed inappropriata produzione di aldosterone → ritenzione Na, ipertensione arteriosa, bassa renina plasmatica, ipok • Epidemiologia - 2 % degli ipertesi - F/M: 2 - 2,5/1 (adenoma; iperplasia M=F) -Età: tutte (prev. 3a - 4a decade)

35. Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn) • Anatomia patologica • Adenoma (50%) • Carcinoma (molto raro) • Iperplasia bilaterale (nodulare o diffusa) (50%) • Idiopatica • Sensibile ai glucocorticoidi (ACTH-“iperdipendente”) • Iperplasia monolaterale (molto rara)

36. Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn): Quadro Clinico • Ipertensione arteriosa (da lieve a grave, prevalentemente diastolica) • Ipopotassiemia • Alcalosi, tetania (rara) • Poliuria, polidipsia (insensibilità ADH) • Aritmie cardiache (ipertensione art., ipoK) • Cefalea • Edemi generalmente assenti

37. Iperaldosteronismo primitivo: dati di laboratorio • Aldosterone plasmatico aumentato • Ipokaliemia • PRA soppressa • Evidenza per adenoma • Livelli di aldosterone non modificabili con: • Test posturali (3 ore stazione eretta) • Carico di sale • Somministrazione di captopril • Studi morfofunzionali • TAC/RMN • Scintigrafia surrenalica con iodocolesterolo • Cateterismo vene surrenaliche

38. Iperaldosteronismo primitivo: cenni di terapia • Adenoma • Surrenectomia monolaterale • Controllo ipertensione • 90% a breve termine • 70% a lungo termine • Iperplasia bilaterale • Surrenectomia bilaterale (rara) • Terapia medica • Spironolattone, canrenoato di K, amiloride • Altri farmaci anti-ipertensivi: Ca antagonisti

39. Iperaldosteronismi secondari • Con ipertensione arteriosa (> produzione di renina) • Ipertensione nefrovascolare • Ipertensione maligna • Reninoma • Senza ipertensione arteriosa(> volume plasmatico (edemi)/< K+) • Scompenso circolatorio • S.nefrosica • Cirrosi epatica • Tubulopatie renali • Diarrea, vomito • Abuso di diuretici, lassativi • S. di Bartter

40. Fisiopatologia e clinica della midollare surrenalica La midollare è la parte centrale delle ghiandole surrenali. È una struttura altamente specializzata del sistema nervoso simpatico. Di origine neuroectodermica, fa parte del sistema simpatocromaffine e sintetizza catecolamine: adrenalina (80%), noradrenalina e, in piccola quantità, dopamina.

41. Cenni di Embriologia Il tessuto cromaffine della midollare surrenalica e dei gangli del sistema nervoso simpatico ha un’origine comune, dalla cresta neurale. I precursori del sistema simpatico, i simpatogoni, originano dalla cresta neurale migrano ventralmente differenziandosi nei neuroblasti paravertebrali e preaortici. Da queste cellule originano quelle gangliari e i feocromoblasti. La midollare del surrene origina dai feocromoblasti, migrano dai gangli simpatici nella corticale surrenale formando degli agglomerati cellulari da cui origina la midollare surrenale.

43. Il flusso ematico a livello della midollare surrenalica deriva dall’arteria frenica inferiore, derivante dall’aorta, dall’arteria renale e dal sistema portale corticomidollare che origina dalla zona reticolare della corteccia surrenale.

44. NH2 Tirosina (alpha metilparatirosina) OH CO2H Tirosina idrossilasi (cAMP protein kinase, Glucocorticoid) Sistema APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) Diidrossifenilalanina (DOPA) Decarbossilasi aminoacida L-aromatica Dopamina OH Dopamina b-idrossilasi OH NH2 Norepinefrina OH Feniletanolamina N-metiltransferasi (PNMT) Epinefrina OH OH H N OH CH3

45. La rimozione delle catecolamine avviene principalmente attraverso il meccanismo di captazione delle stesse nel terminale presinaptico chiamato uptake-I. Le catecolamine possono anche essere rimosse dal tessuto extraneuronale uptake-2, specialmente dal fegato e dal rene, dove sono metabolizzate. Le catecolamine vengono metabolizzate dalla Catecol-O-metiltransferasi (COMT), che converte la NE in normetanefrina e la epinefrina in metanefrina e dalla monoammino ossidasi (MAO) che converte la metanefrina e normetanefrina in acido vanilmandelico e la NE e E in acido 3,4 diidrossi mandelico.

46. Le catecolamine sono immagazzinate in granuli secretori attivamente da una pompa H++ ATP e proteine trasportatrici quali la vesicular monoamine transporters (VMATs) Metaiodiobenzilguanidina (MIBG) I131 oI123 è importato dalla VMATs nei granuli secretori della midollare surrenalica

47. Ruolo fondamentale dei recettori adrenergici a livello periferico I recettori alpha hanno un effetto eccitatorio con l’eccezione del tratto gastrointestinale, dove producono effetti inibitori. I recettori beta producono effetti inibitori eccezione fatta del cuore, dove hanno uno stimolo eccitatorio.

48. Recettori a- Adrenergici Sottotipo a1 a2 Agonisti epinefrina norepinefrina Fenilefrina Clonidina Metossamina a-metil NE Antagonisti Fentolamina, Fenossibenzamina Prazosina Yohimbine Terazosina rauwolscine Secondi Fosfatidilinositolo ↓ dell’AMP ciclico Messaggeri ↑ del Ca2+ intracellulare ↓ o ↑ del Ca2+ e dello scambio Na + /H + Effetti Vasocostrizione, ↓ della NE presinaptica, sistemici rilassamento intestinale, aggregazione delle contrazione uterina, plasmacellule, midriasi vasoconstizione, ↓ secrezione insulinica

49. Recettori b- Adrenergici Sottotipo b1 b2 Agonisti Isoprotenerolo, Epinefrina, NE Denopamina Terbutalina, Clenbuterolo Albuterolo Antagonisti Propanololo, Nadololo, Timololo Metoprololo ICI 118551 Atenololo Secondi ↑ dell’AMP ↑ dell’AMP messaggeri ciclico ciclico Effetti ↑ frequenza cardiaca Rilassamento della Sistemici ↑ contrattilità muscolatura liscia ↑ lipolisi ↑ glicogenolisi nel ↑ secrezione di muscolo scheletrico renina ↑ NE presinaptica

50. Recettori b3 adrenergici aumentano la termogenesi a livello del tessuto adiposo bruno ed aumentano la lipolisi