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LEZIONE DI GENETICA

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LEZIONE DI GENETICA. Appunti Prof. Enrico Castello. Medicina personalizzata. Diagnosi e cura delle malattie genetiche. Evoluzione dell’uomo. Evoluzione della vita. Produzioni industriali. Terapia malattie acquisite ed invecchiamento. Produzione di nuovi farmaci e vaccini.

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Presentation Transcript
lezione di genetica

LEZIONE DI GENETICA

Appunti Prof. Enrico Castello

slide2

Medicina personalizzata

Diagnosi e cura delle malattie genetiche

Evoluzione dell’uomo

Evoluzione della vita

Produzioni industriali

Terapia malattie acquisite ed invecchiamento

Produzione di nuovi farmaci e vaccini

Piante e animali più produttivi e resistenti

Clonazione, cellule staminali

Risanamento ambientale

Genetica forense

OGM

A chi serve

La genetica

slide3

L’uomo ha iniziato ad occuparsi di genetica circa 10.000 anni fa, all’epoca dell’invenzione dell’agricoltura e della domesticazione degli animali

Da allora ha continuato a selezionare intuitivamente varietà animali e vegetali più produttive e resistenti, modificandone profondamente le caratteristiche

Per molti millenni tuttavia le leggi secondo le quali si trasmettono i caratteri ereditari sono rimaste sconosciute

Ancora a metà ‘800 la maggior parte degli studiosi credevano sia nell’ereditarietà dei caratteriacquisiti, che nella miscelazione dei caratteri (blending inheritance), teoria seconda la quale i caratteri dei genitori si mischierebbero nei figli come latte e caffé si mischiano nel caffelatte

Lo stesso Darwin non aveva sull’argomento idee molto chiare

slide4

GREGOR MENDEL (1822 – 1884)

Nasce in una famiglia di piccoli proprietari terrieri, di lingua e cultura tedesca della Slesia

Monaco agostiniano del monastero di Brünn (odierna Brno), cittadina agricola dell’impero austro ungarico (oggi Repubblica Ceca)

Studia (senza mai conseguire la laurea) fisica, matematica e botanica, convincendosi dell’importanza di applicare il metodo sperimentale e l’analisi matematica allo studio delle scienze naturali

Brünn è un centro dove allevatori e coltivatori si incontrano per discutere dei loro esperimenti di incrocio di piante e animali finalizzati all’incremento della produzione agricola

slide5

L’abate del convento di Mendel è un personaggio influente nell’ambiente scientifico ed agrario della città, molto interessato allo studio dell’eredità naturale

Il monastero è dotato di un orto e di una serra ben attrezzati che, a partire dal 1854, vengono messi a disposizione di Mendel per avviare i suoi studi sulla trasmissione dei caratteri ereditari nelle piante

slide6

Nel 1854 Mendel inizia i suoi esperimenti

  • All’epoca le conoscenze riguardo alla trasmissione dei caratteri ereditari erano scarse e confuse. Si sapeva tuttavia che:
  • entrambi i genitori contribuiscono a determinare i caratteri della prole;
  • tali contributi vengono portati attraverso i gameti

Mendel scelse come pianta da esperimento Pisum sativum, il comune pisello degli orti, perché:

  • È facilmente reperibile e facile da coltivare
  • Cresce e si riproduce rapidamente
  • La struttura del fiore, ermafrodita, con gonadi racchiuse da petali, che normalmente si autoimpollina, si presta bene alla manipolazione
  • Le differenti varietà hanno alcune caratteristiche distintive che si conservano nei discendenti
slide7

seme liscio o rugoso

seme giallo o verde

Fusti lunghi

o corti

Fiori viola o bianchi

Baccello verde o giallo

Baccello rigonfio

o grinzoso

Fiori assiali o

terminali

Mendel decide di studiare 7 caratteri distintivi che presentavano due forme nettamente differenti:

slide8

Per ognuno dei caratteri prescelti coltiva per due anni varie generazioni di piante, fino ad ottenere linee pure, cioè una serie di piante che, generazione dopo generazione, mantengono sempre costante la forma di un carattere

Nel 1856 inizia incroci sperimentali tra linee pure per lo stesso carattere

Rimuove gli organi maschili di un fiore e lo feconda col polline di un altro fiore scelto da lui

slide10

Prima generazione

F1

Nella prima generazione filiale (F1), per ogni carattere, tutti i piselli mostravano solo una delle due varianti

Le due forme alternative non si mescolavano

Mendel chiamò dominanti le forme che comparivano nella F1, mentre chiamò recessive quelle che apparentemente erano scomparse. Che fine avevano fatto?

Lasciò quindi che le piante della F1 si autoimpollinassero, originando le piante della seconda generazione filiale F2.

slide11

Tabella 12.1

pag. 161

Nella seconda generazione filiale (F2), ricompaiono i caratteri recessivi

  • Le proporzioni sono all’incirca le seguenti:
  • 75% (¾) carattere dominante
  • 25% (¼) carattere recessivo

I caratteri recessivi quindi non erano scomparsi, bensì erano rimasti “nascosti” negli individui della F1

Secondo Mendel, la comparsa e la scomparsa dei caratteri alternativi, e le loro proporzioni costanti nella F2, potevano essere spiegati ammettendo che le caratteristiche fossero determinate da fattoridiscreti, cioè separabili tra loro

slide12

Incrocio di linee pure

aa

Aa

x

P

AA

gameti

solo A

solo a

F1

gameti

ovuli

1/2 A

1/2 a

1/2 A

polline

1/2 a

Genotipi F2

Fenotipi F2

Fenotipo= aspetto visibile

slide14

Per Mendel, ogni individuo doveva avere per ogni carattere una coppia di fattori, uno di origine paterna, l’altro di origine materna. Quando si formavano i gameti tali fattori si separavano ed ogni gamete ne ereditava solo uno

Tale formulazione viene oggi chiamata legge della segregazione oppure I° legge di Mendel

Per indicare le forme alternative di un carattere, ed i rispettivi fattori, Mendel utilizzò le lettere dell’alfabeto, assegnando la maiuscola alla forma dominante e la minuscola alla forma recessiva

Nelle linee pure (dette anche generazione parentale o generazione P), tutti gli individui avevano due fattori uguali: AA, quelli col carattere dominate; aa quelli col carattere recessivo.

Nella F1 gli individui avevano invece due fattori diversi Aa, di cui solo il dominate si manifestava, mentre il recessivo rimaneva “nascosto”.

slide15

Utilizzando la terminologia moderna (introdotta nei primi anni del ‘900), oggi chiamiamo geni i fattori di Mendel, mentre le forme alternative con cui un gene può presentarsi vengono dette alleli.

L’insieme delle caratteristiche (interne, esterne o comportamentali) di un individuo prende il nome di fenotipo dell’individuo, mentre l’insieme dei geni che determinano quelle caratteristiche prende il nome di genotipo dell’individuo stesso

Individui che per un dato carattere hanno due alleli uguali sono detti omozigoti per quel carattere; individui che per un dato carattere hanno invece alleli differenti sono detti eterozigoti per quel carattere

  • Le possibili combinazioni sono quindi tre:
  • AA omozigote dominante (con fenotipo dominante)
  • aa omozigote recessivo (con fenotipo recessivo)
  • Aa eterozigote (con fenotipo dominate)
slide16

Caratteri umani che si comportano come i fattori mendeliani

Capacità di arrotolare la lingua

Attaccatura dei capelli a punta della vedova

estensione dell analisi genetica mendeliana correlazioni complesse fra genotipo e fenotipo
Estensione dell’analisi genetica mendeliana(correlazioni complesse fra genotipo e fenotipo)

Corrispondenza 1 gene (allele)carattere

Ampliamento del concetto: non solo

1

2

3

Non solo genoma

ma ambiente

1 gene

ma più geni

2 alleli,

ma più alleli

1 interazioni alleliche
1-Interazioni alleliche

Allelismo multiplo

Dominanza incompleta

Codominanza

Alleli letali

2 interazioni geniche
2-Interazioni geniche

Interazioni geniche anche con comparsa di nuovi fenotipi (una caratteristica controllata da due geni che assortiscono indipendentemente)

Epistasi (una caratteristica controllata da due geni che assortiscono indipendentemente, con uno ad effetto” preponderante” sul fenotipo)

dominanza incompleta
Dominanza incompleta

Se un allele non è completamente dominante su un altro

Fenotipo dell’eterozigote

intermedio tra quello

degli omozigoti:

Distinto da quello

degli omozigoti

W W x ww (rosso x bianco) mendel osserva nella F1 fiori rosa Ww

Nella F2 da F1xf1= ¼ rosso,1/2 rosa,1/4 bianco

slide26

Generazione

x

P (parentale)

( polline)

+

( ovuli)

F1 (prima filiale)

tutti gialli

autofecondazione

F2 (seconda filiale)

6022 gialli : 2001 verdi

3:1

Analisi di un incrocio monoibrido

AA= giallo dominante

AA

aa

aa = verde recessivo

Aa

Aa

Aa

X

¼ AA

¼ aa

½ Aa

slide27

Analisi della F2

6022 gialli : 2001 verdi

3:1

F2

AA

1/4 gialli puri

1

3/4 gialli

Aa

1/2 gialli impuri

2

aa

1/4 verdi

1/4 verdi puri

1

slide28

Definizioni

  • Le diverse forme di un determinante (gene) sono chiamate alleli
  • Gli individui che hanno due alleli uguali (linee pure) sono detti omozigoti
  • Gli individui che hanno due alleli diversi (ibridi) sono detti eterozigoti
  • Le cellule sessuali sono chiamate gameti
  • L’aspetto di un organismo è detto fenotipo
  • La composizione genetica di un organismo è detta genotipo
slide29

Nel nucleo di ogni nostra cellula (tranne quelle sessuali) vi sono 46 cromosomi:

22 coppie di autosomi e 2 cromosomi sessuali

Ciascun cromosoma

è costituito da due cromatidi fratelli che derivano dal padre e dalla madre

slide30

Un cromosoma deriva dalla madre ed uno dal padre

Quindi, ogni persona ha due copie di ciascun gene: una derivante dal padre, ed uno dalla madre

i caratteri di mendel diventano geni
I caratteri di Mendel diventano geni
  • I "caratteri" ereditari di cui parlava Mendel (colore dei capelli, colore degli occhi..) oggi si chiamano "geni", un termine che indica l’unità fondamentale di informazione ereditaria che passa da genitori a figlio (dalla radice del greco ghènesis, "origine, generazione"). Un singolo gene determina, o contribuisce a determinare, uno dei numerosissimi caratteri di un organismo: la forma piuttosto che il colore del seme nel pisello, il colore degli occhi piuttosto che dei capelli nell’uomo, e così via.
cromosomi e geni
Cromosomi e geni
  • Cromosoma: Struttura presente nella cellula a forma di bastoncello, composta da DNA e contenente i Geni.
  • I Geni sono le unità, contenute in ciascun cromosoma, che controllano i diversi caratteri ereditari.
il genoma umano
Il genoma umano

Cariotipo: E' L'insieme dei cromosomi presenti in una cellula.

  • Nella Specie Umana Il Corredo Cromosomico è pari a 46.
  • Cromosomi Omologhi: cromosomi uguali a due a due. Nella specie umana sono presenti due copie per ciascun cromosoma, pertanto i 46 cromosomi corrispondono a 23 coppie.

La coppia 23 determina il sesso dell'Individuo. La coppia XX determina la femmina, mentre la coppia XY determina il maschio.

I Cromosomi non sessuali, sono detti Autosomi.

Cromosomi sessuali

la divisione cellulare
La divisione cellulare
  • I cromosomi non sono visibili abitualmente al microscopio. Il DNA è distribuito un po’ dappertutto nel nucleo della cellula, come una masserella informe di cromatina.

Nella prima fase della divisione cellulareil DNA si avvolge strettamente e diviene visibile come cromosomi distinti, che hanno l’aspetto di bastoncelli. Nel frattempo inizia a dissolversi la membrana che separa il nucleo dal resto della cellula.

meiosi
Meiosi

Da una cellula madre si ottengono quattro cellule figlie, ciascuna provvista di un corredo genetico dimezzato rispetto a quello della cellula madre.

Con questo processo si formano i gameti.

slide39

Duplicazione del DNA

La duplicazione del DNA procede in maniera bidirezionale a partire da un punto preciso dei cromosomi virali, batterici e cellulari, denominato ORIGINE DELLA DUPLICAZIONE. Per ciascuna molecola di DNA si osservano quindi due FORCELLE REPLICATIVE che avanzano in opposte direzioni. Negli eucarioti, che hanno quantità molto elevate di DNA rispetto ai virus e alle cellule batteriche, il DNA viene duplicato a partire da molte origini della duplicazione. Ciò garantisce una velocità complessiva di sintesi compatibile con i tempi osservati.

slide40

Duplicazione del DNA

La duplicazione del DNA è un meccanismo che richiede energia. La reazione di polimerizzazione dei nucleotiditrifosfati ha luogo con una precisa polarità ed è catalizzata da enzimi chiamati DNA polimerasi. Nell’intero processo di duplicazione sono coinvolte almeno 10 attività enzimatiche differenti

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Tipi di RNA

Abbreviazione

mRNA

rRNA

tRNA

Denominazione

RNA Messaggero

RNA Ribosomiale

RNA Transfer

Funzione

Codifica proteine

Fa parte dei ribosomi - utilizzato per tradurre l’mRNA in proteine

accoppia la regione che lega il codone dell’mRNA ed il suo amminoacido corrispondente

slide43

Trascrizione dal DNA al mRNA

Avviene in tre step:

inizio

allungamento

terminazione

slide44

Traduzione: dalla sequenza nucleotidica alla catena polipeptidica. La sintesi di una proteina

slide46

Classificazione delle malattie genetiche

Dominante

Cromosomiche

Autosomica

Recessiva

Monogeniche

Malattie

genetiche

Dominante

Associata all’ X

Recessiva

Multifattoriali

malattie genetiche cromosomiche la sindrome di down
Malattie genetiche cromosomicheLa sindrome di down
  • La Sindrome di DOWN   o Trisomia 21 o Mongolismo
  • L'Anomalia cromosomica responsabile della Trisomia 21, consiste nella presenza di Tre cromosomi 21 anziché solo due.
slide48

Mutazioni puntiformi su geni specifici

Supponiamo che la mutazione genica sia nell’allele dominante…

aa

A

a

A

a

aa

aa

A

a

Malattia autosomica dominante

slide49

Supponiamo che la mutazione sia nell’allele recessivo…

A

a

A

a

aa

A

a

A

a

A

A

Malattia autosomica recessiva

slide50

Emofilia A. Un esempio di malattia ereditaria recessiva associata al cromosoma X

  • Difetto di coagulazione del sangue dovuto alla presenza di una proteina (FVIII) non funzionante
  • Frequenza nella popolazione: 1/5000-10000 maschi
  • Anche piccoli traumi come i graffi possono provocare emorragie gravi
slide51

L’emofilia è una malattia legata al sesso, in quanto il gene responsabile è localizzato sul cromosoma X

Fattore VIII

slide52

La presenza di un unico X rende il maschio più suscettibile a disordini di questo tipo. Se il gene in questione è mutato egli manifesta la malattia; la femmina è invece “protetta” dall’altro gene.

Gene

mutato

Gene

mutato

Fattore VIII

slide53

Un individuo diventa emofiliaco quando eredita l’X col gene mutato dalla madre portatrice (in quanto dal padre può ereditare solo il cromosoma Y che non ha il gene).

H= mutazione nel gene dell’emofilia

slide54

Emofilia : La malattia dei Re

La regina Vittoria di Inghilterra era una portatrice dell’allele mutato del Fattore VIII

Tua nonna è portatrice sana

Poiché nei suoi antenati non c’era la malattia si pensa che la mutazione di un allele del gene del FVIII si sia originata nel suo DNA

slide55

Emofilia A: La malattia dei Re

L’allele mutato si è trasmesso nei figli e nelle figlie della regina come carattere associato all’X…

Aspetta! Non sparare! Un graffio potrebbe essere fatale

…e si è diffuso nelle altre famiglie reali europee attraverso i matrimoni politici dei figli della regina Vittoria con i figli dei re di Prussia, Russia e Spagna

slide56

Come si scoprono le portatrici sane della malattia?

  • Negli anni 80 è stato individuato il gene del FVIII

Nelle famiglie in cui siano presenti casi di emofilia è possibile sottoporre le donne all'analisi del DNA, che si effettua a partire da un normale prelievo di sangue.

E' anche possibile effettuare la Diagnosi Prenatale nelle gravidanze a rischio.

slide57

E’ possibile curare l’ emofilia A? 

“Guarire l'emofilia. Solo qualche anno fa sembrava un obiettivo impossibile.

Era già stato un bel passo avanti poter disporre di terapie che permettono ai malati di vivere una vita quasi normale.

Eppure, oggi, l'obiettivo guarigione, se non ancora raggiunto, si può considerare molto più vicino. Grazie alla terapia genica.”

ricerca gene daltonismo

Ricerca gene daltonismo

Albero genealogico

Con figli maschi daltoniciricerca genitori portatori delgene del daltonismo

situazioni possibili
Situazioni possibili
  • Maschi daltonici xY appaiono daltonicifemmine xx daltoniche appaiono daltoniche
  • Femmine Xx portatrici appaiono normali
  • Il gene del daltonismo si trova solo nelcromosoma X (di origine materna o paterna)
  • Il daltonismo è recessivo:compare soloin assenza del gene normalexx…xY daltoniciXx…… portatriceXX...XY sani
slide60

XY

Xx

XY

XX

Xx

xY

Padre e madre fenotipicamente normali; madre portatrice

del daltonismo: 25% maschi daltonici; 25% maschi sani

25% femmine portatrici;25% femmine sane

slide61

xY

Xx

XY

Xx

xx

xY

Padre daltonico e madre portatrice

possono avere figli maschi e femmine daltonici

figli maschi sani e femmine portatrici

slide62

xY

XX

XY

Xx

Xx

XY

Padre daltonico e madre sana

possono avere figli maschi sani e figlie

femmine portatrici

slide63

XY

xx

XY

Xx

Xx

XY

Padre sano e madre daltonica

possono avere figli maschi tutti daltonici

femmine tutte portatrici

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Eredità multifattoriale

La maggior parte delle caratteristiche di un individuo, come il colore degli occhi, l’altezza, il carattere etc... non segue la trasmissione caratteristica dei geni mendeliani, ma è determinata dall'intervento di più geni, che spesso interagiscono con l'ambiente.

slide65

La gran parte delle malattie umane più frequenti sono multifattoriali.

Fra queste il diabete, le malattie cardio-circolatorie, l’arteriosclerosi, l’obesita’ e il cancro.

  • Nelle malattie genetiche multifattoriali l'eredità è complessa e difficilmente prevedibile perché:
  • la malattia è determinata da un insieme di fattori genetici e ambientali
  • non si eredita la malattia ma la predisposizione ad ammalarsi
  • anche se la predisposizione è spesso necessaria, molte persone predisposte non si ammalano mai.
slide66

La predisposizione genetica è un fattore di rischio

Un fattore di rischio da solo non basta per determinare la malattia. Sono necessari altri fattori di rischio.

I fattori di rischio possono essere sia di tipo genetico che ambientale.

Se la somma dei diversi fattori di rischio supera la soglia, si ha la malattia.

slide67

L’arteriosclerosi è un esempio di malattia multifattoriale.

  • Vi contribuiscono, tra gli altri fattori:
  • il sesso dell’individuo (determinato a livello genetico), in quanto gli uomini presentano un rischio molto maggiore delle donne
  • il fumo (fattore squisitamente ambientale)
slide68

Questo significa che anche se i nostri geni dettano quello che noi siamo, migliorando il nostro stile di vita possiamo meglio controllare quello che diventiamo.