المطفرات والآليات الجزيئية للطفرات

1. المطفرات والآليات الجزيئية للطفرات

2. الطفرات التلقائية : ا) تحدث الطفرات التلقائية نتيجة اخطاء حيوية في دنا تعود الى ثلاث اسباب هي : 1- الاستبدال او الحذف او الاضافه للقواعد النيتروجينية في نيو كليوتيدات دنا . 2-تغيرات كيميائية في القواعد النيتروجينية المشاركة في تركيب دنا . 3-وتغيير احد عناصر دنا الانتقالية لموضعها في الجينوم. الاساس الجزيئي لتغير القواعد النيتروجينية تحولها من صورتها الطبيعية الكيتو للثيمين والجوانين والامينو للآدينين والسيتوسين الى صورة اقل ثباتا هي الاينول للثيمين والجوانين الايمينو للثيمين والسيتوسين Tautomeric shift ويعود ذلك الى تحريك ذرات الهيدروجين بين مواقع ذرات الكربون بالقواعد النيتروجينية وتحدث الطفرات عند اقتران القواعد الجوانين مع الثيمين او الادينين مع السيتوسين . ب) اما التغيرات الكيميائية :- 1- ازالة ( حذف ) البيورين Depurinationيليها حذف الادينين والجوانين بسبب انفصال القاعدة عن سكر الديؤكسى ريبوزوعندما لا تستبدل القاعدة المحذوفة تحدث الطفرة . 2- ازالة الامين Deamination فتعنى حذف مجموعة الامين من القواعد النيتروجينية بما يحولها الى قاعدة اخرى مثال: حذف مجموعة الامين من السيتوسين يحولها الى يوراسيل . يتم الاصلاح اليا حذف اليوراسيل --< سيتوزين --< يرتبط بالادينين ,(في حالة عدم عودة مجموعة الامين لموضغها لتكوين سيتوسين طبيعي). السيتوسين المميثل يرتبط بذرة الكربون المرقومة 5 يحولها الى ثيمين ولا توجد الية لتصويب تحول السيتوسين الى ثمين الطفرات الناشئة عن تحول السيتوسين الى ثيمين لا يتم اصلاحها ,(لانها قاعدة طبيعية في دنا) تعتبر اماكن نيو كليوتيدات دنا المحتوية على السيتوسين المميثل نقاط ساخنة للطفرات Mutation hotspots,مواضع ذات معدل عال للطفور .

4. الطفرات المستحدثه : - تستخدم عوامل فيزيائية وكيميائية لاستحثاث طفرات بأعداد كافية للدراسة مثل الاشعة المؤينة والاشعة فوق البنفسجية وكثير من المواد الكيميائية . اولا : الطفرات المستحثة بعوامل فيزيائية : - 1- تستحث الاشعة السينية واشعة الفا وبيتا وجاما معدلات عالية من الطفرات . 2- تخترق هذه الاشعة الخلايا الحية . تصطدم بذرات الجزيئات فتنطلق شوارد ( جذور ) حرة Freeradicals تستطيع تكسير الروابط الكيميائية .بما في ذلك الروابط المشاركة في تركيب الدنا . 3- ونتيجة لتكسير دنا تنشأ التغيرات التي تؤدي الى الطفرات بآليات الاستبدال او الحذف او الاضافة للقواعد النيتروجينية . 4- الاشعة فوق البنفسجية ذات الطاقة الضعيفة تؤثر على مركبات البريميدين وتكون ثنائيات من القواعد النيتروجينية البريميدينية Pyrimidinedimersعمود السكر والفوسفات يؤدي الى ارتباط بين قاعدتين متتاليتين متماثلتين في سلسلة النيوكليوتيدات مثل تكوين ثنائيات الثيمين .

5. الطفرات المستحثة بمواد كيميائية : 1- الطفرات المستحثة كيميائيا اكثر شيوعا من الطفرات المستحثة بالاشعاع لان الطفرات الكيميائية اكثر انتشارا من المواد المشعه مثل مبيدات الافات والاعشاب والاصباغ ومخصبات التربة وملونات المواد الغذائية . 2- تصنف حسب آلية استحثاثها للطفرات الى عدة مجموعات اهمها المجموعات التالية : مشابهات او نظائر القواعد Base analogs والعوامل المحورة للقواعد Base modifyingوالعوامل المتداخلة او عوامل الولوج ( الادراج ) Intercalating agents . مشابهات القواعد : - هي مركبات ذات تركيب مشابه لتركيب القواعد النيتروجينية المشاركة في تركيب دنا توجد في صورتين مترادفتين Tautomers هما الكيتو والاينول واكثر مشابهات القواعد شيوعا هما 5- برومويوراسيل mo uracil5-Broو 2- امينو بيورين 2-Amino purineالـ5- برومويوراسيل مركب شبيه بالسيتوسين والثيمين يقترن عند وجوده في صورة الكيتو مع الادينين مسببا طفرة استبدال متكافئ ايضا وعلى ذلك يمكن القول ان البرومويوراسيل في صورتيه المترادفتين يسبب الطفرات بالاستبدال المتعاكس بين الادينين والجوانين .

6. العوامل المحورة : تشمل العوامل المحورة للقواعد النيتروجينية مواد الكيلية مثل غاز الخردل ومشتقاته ,والمطفرات المعروفه اثيل ميثان سلفونات EMS- وميثيل ميثان سلفونات -MMS وحمض النيتروز Nitrous acid -والنيتروجوانيدين NTG -ومواد هيدروكسيلية مثل الهيدرو كسيل امين Hydroxyl ,تقوم المواد الالكيلية باضافة مجموعة الكيل ( مثيل او اثيل ) الى القواعد النيتروجينية لتحور تركيبها مما سبب الطفور باستبدال القواعد المتكافئ والغير متكافئ . . المواد المتداخلة : تشمل المواد المتداخلة عدة صبغات تستخدم بعضها لاظهار دنا في المحاليل او هلام الاجاروز اشهرها بروميد الاثيديم Ethidium bromide -والاكريدين Acridine- والاكريدين البرتقالي Acriidine orange -والبروفلافين Proflavine, وهي مركبات تتداخل بين نيو كليوتيدات الدنا بالولوج بينها دون تفاعل بين هذه المركبات والقواعد النيتروجينية في جزئ دنا ولكن ولوج هذه المواد يسبب ازالة او اضافة بعض القواعد النيتروجينية مما يستحث طفرات ازاحة الاطار .

9. ثالثا: الطفرات المستحثة بعوامل احيائية :- 1- تظهر الطفرات المستحثة بواسطة عوامل احيائية بعدة طرق منها الاصابة بالفيروسات وتحرك عناصر دنا متنقلة كعناصر الادخال والايبوسومات . 2- تعتبر مجموعة الفيروسات الارتدادية او الرجعية Retroviruses التي تحتوى على رنا كمادة وراثية 3- وفيروسات الحمة Adernoviruses التى تحتوى على دنا كمادة وراثية من اكثرالفيروسات قدرة على احداث انواع مختلفة من السرطان في الانسان والحيوان . 4- تقوم هذه الفيروسات بمهاجمة الخلايا ويلتحم جينوم الفيروس مع جينوم خلايا العائل فيستحث احد جينات دنا الفيروس المسمى بجين السرطنة Oncogene الخلايا المصابة لانتاج مواد محفزة للآنقسام مما يسبب انقسامها بلا توقف . 5- عند مغادرة هذه الفيروسات الخلايا المصابه فانها تتركها في دوامة من الاخطاء الوراثية تظهر كطفرات وراثية او عيوب كروموسومية او اخطاء ايضية . 6- وقد تاكد وجود الطفرات الوراثية في العديد من الخلايا السرطانية الناتجة من الاصابة بالفيروسات كما هو الحال في سرطان المثانة Bladder carcinomaوسرطان القولون Colon cancer وسرطان الرئة Lung cancer وانواع السرطانات الحليمية Papillonmas .

13. 2- من امثلة الطفرات الفيروسية :- الفيروس البكتيري Mu يستطيع إدماج جينومه عشوائيا في الكروموسوم البكتيري ويعمل كمطفر قوى لان اندماج دنا الفاج في وسط احد الجينات يعطل عمله . ب ) العناصر الانتقالية وعناصر الادخال تلعب دورا مهما في ظهورها وتشير التقديرات ان معدل الطفور نتيجة تحرك عناصر الادخال في بكتيريا الامعاء يتراوح بين10 6- و -7 لكل خلية لكل جيل ومن سماتها انها طفرات ارتدادية ( رجعية ) لان عناصر الادخال تستطيع ان تزيل نفسها من كروموسوم العائل بدقة بالغة التاثيرات الظاهرية للطفرات : - 1- الطفرات قد تكون مفيدة او ضاره ولكن الغالبية العظمى من الطفرات المعروفة ضارة ومتنحية 2- الاليل البري السائد يشفر لانزيم نشيط اما الاليلات الطافرة فتشفر لانزيمات ذات نشاط ضعيف او معدوم التي تؤدي الى الفقد الكامل في نشاط تكوين متنحية ومميتة . وضعف نشاط ناتج التعبير الجيني للآليل الطافر امر بديهي لان آليل الطراز البي قد تم انتخابه عبر اجيال عديدة بفعالية الانتخاب الطبيعي ليفي بدرجة النشاط المثلى للكائن . 3- وحيث ان التعبير لآليل الطراز البري اكثر ملاءمة لحياة الكائن فان الطفرات التي تؤدي الى تغيرات في تتابعات الاحماض الامينية غالبا ماتسبب نشاطا اقل او انعدام النشاط ولذا فانها تكون متنحية وضارة .

14. .مهم:- 1-اول الاشكال الظاهرية للطفرات ماسجله سيث رايت Seth Wright في مرزعته بالولايات المتحده الامريكية عام 1791أي قبل مايزيد عن مائة عام من اكتشاف قوانين الوراثة حين لاحظ ولادة حمل قصير الارجل من اغنام طبيعية وعند مزاوجة ذلك الحمل ( الخروف ) مع 15 نعجة ظهر اثنان من الاغنام ذوى ارجل قصيرة مما يدل على ان صفة الارجل القصيرة صفة متنحية , ومن الطريف ان سيث رايت كان سعيدا بالماشية قصيرة الارجل لآنها لم تستطيع القفز من على سور مزرعته . 2-تبرقش الوان الاوراق والبتلات في كثير من النبات مثل العايق وحنك السبع والبسلة والذرة وشب الليل وفجر الصباح . 3-من التاثيرات الظاهرية للطفرات في الانسان امراض اخطاء الايض الموروثة وهي امراض ناتجة عن طفرات في جينات تؤدي الى تكوين انزيمات غير فعالة او عديمة النشاط ومن امثلة هذه الامراض :- البول الكابتوني Alkaptonurea الذي تظهر اعراضة في اسوداد لون البول نتيجة افراز حمض الهوموجينيستك Homogenistic acidبسبب وجود طفرة في الجين المسئول عن تكوين انزيم اكسدته ومرض البول الكيتون فيونلي Phenylketon urea الذي يظهر نتيجة تراكم الحمض الاميني فنيل الانين في الدم والبول مما يسبب تكوين العديد من المشتقات الايضية السامة للمخ والجهاز العصبي تؤدي الى التخلف العقلي ويظهر هذا المرض نتيجة فقدان نشاط انزيم الفنيل الانين هيدرو كسيليز Phenylalaninehydroxylaseالذي يعمل على تحويل حمض الفنيل الانين الى التيروسين .

16. ومن امثلة الاشكال الظاهرية الشهيرة للطفرات في الانسان :- ايضا طفرات الهيموجلوبين يتكون الهيموجلوبين البري المسمى هيموجلوبين A من اربعة سلاسل ببتيدية اثنتان من سلسلة تسمى الفا واثنتان من سلسلة تسمى بيتا وتتكون سلسلة الفا من 141 حمض اميني بينما تتكون سلسلة بيتا من 146 حمض اميني وقد امكن التعرف على عدة تباينات في الهيموجلوبين باستخدام التفريد الكهربي للبروتينات بعضها شديد التأثير والبعض الاخر قليل التأثير على الشكل الظاهري للهيموجلوبين وكرات الدم الحمراء . اكثر هذه الطفرات شهرة هي تحول الهيموجلوبين Aالى الهيموجلوبين Sنتيجة استبدال الحمض الاميني جلوتاميك سالب الشحنة في الموضع السادس في احدى سلاسل بيتا بالحمض فالين متعادل الشحنة مما يغير التركيب البنائي لجزئ الهيموجلوبين بما يترتب عليه تغيير الشكل القرصي لكرات الدم الحمراء الى الشكل المنجلي او الهلالي الذي يسبب انيميا خلايا الدم المنجلية ويعزي استبدال حمض الجلوتاميك بحمض الفالين الى طفرة استبدال غير متكافئ لزوج القواعد AT بزوج القواعد GC .

17. Normal hemoglobin DNA Normal hemoglobin DNA دنا الهيموجلوبين الطبيعي Mutant hemoglobin DNA دنا الهيموجلوبين الطافر * mRNA mRNA Normal hemoglobin DNA Sickle-cell hemoglobin هيموجلوبين الخلية المنجلية Normal hemoglobin الهيموجلوبين الطبيعي * Val Glu