NE Ž ELJENI EFEKTI

1. NEŽELJENI EFEKTI BILJNIH EKSTRAKATA Mr.ph Jasna Savić Farmaceutsko-fizioterapeutska škola

2. Biljni ekstrakti • Biljni ekstrakti predstavljaju složene smeše velikog broja hemijski različitih sastojaka koji ispoljavaju širok spektar biološke aktivnosti. Dobijaju se ekstrakcijom različitih biljnih organa (cvetova, listova, korena, plodova, semena itd.). • Kvalitativni i kvantitativni sastav biljnih sirovina, odnosno odgovarajućih ekstrakta ne zavisi samo od biljne vrste, odnosno biljnog organa (genetska determinacija), već i od klimatskih i drugih faktora. Zato se sve veći broj biljaka gaji pod kontrolisanim uslovima. • Efekti koji se mogu očekivati na koži i sluzokoži posle primene biljnih ekstrakata zavise od prisustva i koncentracije odgovarajućih sastojaka.

3. Biljni ekstrakti • Načini ekstrakcije • Maceracija • Perkolacija • Digestija • Ekstrakciona sredstva • Voda • Etanol • Glikolni rastvarači: glicerol, propilenglikol, dietilenglikol, polietilenglikol 400 (PEG 400). • Mešaju se sa vodom i smanjuju njenu polarnost. • Tečni ugljendioksid (CO2) • Masna ulja.

4. Biljni ekstrakti • Ekstrakcija tečnim CO2 • Ekstrakcija subkritičnim tečnim CO2: 50-80 bara, 0 – 10 °C. • Ekstrakcija superkritičnim tečnim CO2: > 80 bara, temperatura iznad sobne. Danas se sve više koristi. • Posle završene ekstrakcije rastvarač se lako uklanja snižavanjem pritiska. Gas se zatim ponovo komprimuje i iskorišćava za novu ekstrakciju. • Prednosti: ekstrakciono sredstvo se potpuno uklanja iz uzorka (nema rezidua rastvarača); izbegava se ekstrakcija pesticida (npr. u slučaju korena žen-šena, Ginseng radix).

5. Cvast kamilice, Matricariae flos Vodeni ekstrakt:sluz, flavonoidi (apigenin 7-glukozid, apigenin) Uljani ekstrakt: etarsko ulje (hamazulen, α-bisabolol) Biljni ekstrakti • Vrsta rastvarača za ekstrakciju zavisi od toga kakvo delovanje ekstrakt treba da ispolji, tj. koje aktivne materije treba ekstrahovati. • Polarni rastvarači koriste se za ekstrakciju polarnih (hidrosolubilnih) sastojaka: flavonoidni, antocijani, proantocijanidini, tanini, fenolkarbonske kiseline, saponini, aminokiseline, šećeri, hidrosolubilni vitamini, mineralne materije i dr. • Nepolarni rastvarači koriste se za ekstrakciju nepolarnih (liposolubilnih) sastojaka: etarska ulja, triterpeni, liposolubilni vitamini, masna ulja i dr.

6. Biljni ekstrakti • Vrste ekstrakata • Prema konzistenciji ekstrakti(u zavisnosti da li je rastvarač potpuno ili delimično uklonjen) mogu biti: • suvi • žitki (polutečni) • tečni • Stabilizacija ekstrakata • Suviekstrakti stabilizuju se adsorpcijom na čvrste supstance kao nosače, čime se postižu bolja rastvorljivost i odgovarajuće reološke osobine. Nosači: mikrokristalna celuloza, Avicel; koloidni silicijum-dioksid, Aerosil; -ciklodekstrini; skrob; laktoza i dr.) • Žitki i tečni ekstrakti se stabilizuju dodatkom etanola.

7. Biljni ekstrakti • Deklarisanje biljnih ekstrakata Na deklaraciji biljnih ekstrakata obavezno se navode: • ekstrakciono sredstvo (npr. 60% etanol (V/V) • vrsta ekstrakta (suvi, žitki ili tečni) • način ekstrakcije (npr. maceracija ili perkolacija) • odnos droga/ekstrakt za suve i žitke, tj. odnos droga/rastvarač za tečne ekstrakte • količina aktivnog principa na koji je ekstrakt standardizovan, odnosno normiran (ovaj podatak može i da izostane).

8. Biljni ekstrakti • Odnos droga/ekstrakt (D/E) • Navodi se kod suvih i žitkih ekstrakata • - suvi: najčešće 5-7 : 1 • - žitki: 1 : 1 ili 1 : 2. • Odnos droga/rastvarač • Navodi se kod tečnih ekstrakata i najčešće iznosi 1 : 5 ili 1 : 10. Svaka promena ovih odnosa preko dozvoljene granice dovodi do promene svojstava ekstrakata (boja, miris, taloženje, sadržaj aktivnih principa).

9. Biljni ekstrakti • Standardizacija i normiranje ekstrakata • Ako se za neki ekstrakt ne zna aktivni princip odgovoran za njegovo delovanje ili je aktivnost rezultat sinergizma većeg broja komponenata, onda se radi definisanja njegovog kvaliteta zahteva minimalna količina nekog karakterističnog sastojka. Ovakav ekstrakt označava se kao standardizovan. • Npr. • -hipericin u herbi kantariona • -cinarin u listu artičoke • -valerenska kiselina u korenu valerijane • Za ekstrakt se kaže da je normiran, ako se radi definisanja njegovog kvaliteta zahteva minimalna količina sastojka ili grupe sastojaka za koje je utvrđeno da su nosioci delovanja. • Npr. • -antrahinoni u listu i plodu sene • -escin u semenu divljeg kestena • -glicirizinska kiselina u korenu sladića

10. Biljni ekstrakti u kozmetičkim proizvodima Biljni ekstrakti nalaze primenu u skoro svim oblicima kozmetičkih preparata, zahvaljujući svom specifičnom delovanju. Savremeni kozmetički preparati često treba da ispolje višestruko delovanje. Ovakvi multiaktivni kozmetički proizvodi se dobijaju kombinacijom različitih biljnih ekstrakata ili se nekim pogodnim rastvaračem ekstrahuje odgovarajuća biljna smeša. Uprkos generalno dobroj podnošljivosti, biljni ekstrakti i biljni kozmetički preparati koji ih sadrže mogu da ispolje i neželjene efekte:

11. Biljni ekstrakti u kozmetičkim proizvodima Izolovani aktivni principi iz biljaka deluju najefikasnije i sa najmanje neželjenih efekata, ali su i veoma skupi. Koriste se za izradu preparata koji zahtevaju najviše standarde neškodljivosti (preparati bebi i dečije kozmetike, preparati za osetljivu kožu). • Opravdanost primene biljnih ekstrakata (umesto izolovanih sastojaka) • Biljni ekstrakti su znatno jeftiniji od čistih izolovanih biljnih sastojaka. • Nekada je aktivnost ekstrakta posledica sinergizma većeg broja komponenata. • Za neke ekstrakte nisu poznati aktivni principi ili grupe aktivnih principa. • Azulen iz etarskog ulja kamilice, Aetheroleum Matricariae • -Bisabololiz kore tropskog drveta Vanillosmopsis erythropappa • Apigeniniz cvasti kamilice, Matricariae flos • Rutiniz perikarpa plodova Citrus vrsta, cvetova japanskog bagrema, Sophora japonica • Bioflavonoidi izperikarpa plodova Citrus vrsta • 18-Gliciretinska kiselina, glicirizinska kiselinaiz korena sladića, Glycyrrhiza glabra • Esciniz semena divljeg kestena, Aesculus hippocastanum • Ruskogeniniz rizoma kostrike, Ruscus aculeatus • Aziatikozid, madekasozid, aziatična kiselina izlista centele, Centella asiatica • Ehinakozid iz korena Echinacea angustifolia • Hlorogenska kiselina izsemena kafe, Coffea arabica • Antocijani iz ploda borovnice, Vaccinium myrtillus) • Proantocijanidini (katehini) iz lista zelenog čaja, Thea sinensis (Camellia sinensis) • -Glukaniiz semena ovsa, kvasca • Usninska kiselina iz talusa islandskog lišaja, Cetraria islandica

12. Neželjeni efekti biljnih ekstrakata Bijni ekstrakti čine osnov prirodne i organske kozmetike.Mogu biti uzrok pojave lokalnih i sitemskih neželjenih efekataposle perkutane resorpcije, udisanja ili gutanja. •  iritacija • alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti): npr. propolis, peru-balzam, etarsko ulje karanfilića,eugenol, izoeugenol; cimetaldehid • kontaktni dermatitis: seskviterpenski laktoni sa egzocikličnom metilenskom grupom (npr. helenalin iz Arnicae flos; antekotulid uMatricariae flos (Asteraceae) •  fotosenzibilizacija (fototosičnost): furanokumarini (Apiaceae), hipericin (Hypericum perforatum)). HIPERICIN: R=CH3 PSEUDOHIPERICIN: R=CH2OH

13. Reakcije preosetljivosti Neželjeni efekti biljnih ekstrakta • Naročito su reaktivni sastojci biljaka male molekulske mase koji su u stanju da se kovalentno vežu za proteine i tako formiraju imunogene • Reakcije preosetljivosti mogu da budu posredovane antitelima (tipovi I,II,III) ili T-limfocitima (tip IV) • Topikalni put primene često dovodi do senzibilizacije, a to može predstavljati opasnost od nastanka alergijske reakcije pri sistemskoj upotrebi .

14. Tipovi reakcija preosetljivosti Neželjeni efekti biljnih ekstrakta • Tip I – anafilaktička reakcija / alergije (IgE): anafilaktički šok, urtikarija, rinitis, konjuktivitis, bronhospazam • Tip II – citotoksične reakcije (IgG, zavisne od komplemenata): agranulocitoza, trombopenija, hemolitička anemija • Tip III – imunokompleksne reakcije (IgG): serumska bolest • Tip IV – ćelijska preosetljivost (T limfociti): kontaktni dermatitis

15. Neželjeni efekti biljnih ekstrakta Biljni alergeni 1.Pojedine biljke u sekretornim strukturama sadrže HISTAMIN koji može dovesti do pojave inflamacije i alergijskih reakcija Primer:Urtica dioica-kopriva 2.POLIFENOLI, mogu da se oksiduju do hinona koji se vezuju za proteine i grade kompleks-antigen Primer:benzohinon primin javlja se na površini listova jagorčevine i dovodi do pojave plikova i oštećena kože 3.GINKOIČNAKISELINA-prisutna u plodu ginka,ali se nalazi u malim količinama i na izdancima pa je njeno prisustvo u komercijalnim ekstraktima ginka (baš zbog alergenog potencijala)ograničeno, 4.TERPENI primer:SESKVITERPENSKI LAKTONI Ova jedinjenja imaju raznovrsna farmakološka dejstva zbog prisustva nezasićene veze u γ-laktonskom prstenu.Vezuju se za enzime i vrše ireverziilnu alkilaciju.

16. Neželjeni efekti biljnih ekstrakta Biljni alergen 6. ETARSKA ULJA kao koncetrisane smese vrlo aktivnih jedinjenja mogu da deluju kao iritansi, senzibilizatori i fotosenzibilizatori(ISPARLJIVI MONOTERPENI) 7.FURANOKUMARINI-dovode do fotosenzibilizacije (Apiaceae,Asteraceae,Rutaceae) Fotosenziilizaciju mogu da izazovu i NAFTODIANTRONSKI sastojci kantariona i to pri primeni per os.

17. Neželjeni efekti biljnih ekstrakta Fototoksičnost etarskih ulja Faktori koji utiču na fotoksični odgovor su : • prisustvomelanina u koži • mesto aplikacije ulja • hidratisanost kože • interval vremenaizmeđu nanošenja ulja • izloženost UV zracima Maksimalna reakcija se javljaako je interval 30-45 min, dok se interval duži od dva sata smatra bezbednim. Fotosenzitivnost je proporcionalna koncentraciji primenjenog ulja. Pri normalnojtopikalnoj primeni koja podrazmeva max 5% etarskog ulja u baznom ulju ilinekom proizvodu, uglavnom se ne javlja. Neka ulja ne izazivaju neželjenu reakciju kože prilikom prve aplikacije, već se ona javlja kasnije, posle više učestalih nanošenja (Cinnamomum verum kim, Pimpinella anisum anis). Postoji mogućnost da nakon senzibilizacije na jednu vrstu ulja dođe do senzibilizacije na neki drugi sastojak slične strukture

18. Procena bezbednosti pri upotrebi kozmetičkih proizvoda koji u osnovi imaju prirodne sastojke zahteva sjedinjavanje dva tipa podataka: • podaci o toksičnosti sastojaka i • podatci o stepenu i načinu izloženosti. • Takva procena je složen proces koji zahteva visoko kvalifikovane stručnjake.

19. Procena izloženosti • Izloženost odredjenom sastojku procenjuje se na osnovu: • tipa kozmetičkog proizvoda za koji je sastojak upotrebljen • količine sastojka u svakom proizvodu • količine svakog proizvoda koji dolazi u kontakt sa potrosačem prilikom jedne aplikacije • dužine i učestalosti primene različitih proizvoda koji sadrže sastojak • ukupne površine tela izložene proizvodima pri svakoj primeni • predvidive pogrešne upotrebe koja može da poveća izloženost • Treba da se razmatraju ne samo delovi ljudskog tela koji su predviđeni da budu izloženi kozmetičkom proizvodu, vec i drugi delovi koji mogu da dodju u dodir sa gotovim proizvodom prilikom korišćenja. Na primer, preparati za kosu mogu da udju u oči, aerosol preparati mogu da se udahnu, a ruževi mogu da se progutaju.

20. Procena toksičnosti • Procena toksičnosti se zasniva na podacima o • lokalnom delovanju • sistemskom delovanju. Imajući ovo u vidu, neophodno je da se sprovedu adekvatna ispitivanja o apsorpciji kroz kožu i/ili drugim bitnim načinima izloženosti. Podaci o lokalnom delovanju obuhvataju • iritaciju kože, sluzokože i oka • reakcije preosetljivosti (alergijski, tj. kontaktni dermatitis) • fototoksičnost (forosenzibilnost),

21. Podaci o sistemskom delovanju obuhvataju podatke o: • mutagenosti • kancerogenosti • embriotoksičnosti • teratogenosti • reproduktivnoj toksičnosti • kao i o opštoj toksičnosti i delovanju na • specifične organe. • pirolizidinski alkaloidi(hepatotoksično) (npr. Borraga officinalis i Symphytum officinale) • šafrol (kancerogen) (u preko 50 vrsta i varijeteta, npr. Cinnamomum spp., Hamamelis virginiana i Rosmarinus officinalis) • Upotreba produkata koji sadrže šafrol prihvatljiva je • samo za odrasle sve dok njegova zastupljenost u • krajnjem proizvodu ne prelazi 50mg/kg. Kozmetički • proizvodi za decu ne treba da sadrže safrol.