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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E. L’axe gonadotrope. V. Gayrard Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Unité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles 31076 Toulouse cedex. L’axe gonadotrope. L’axe gonadotrope.

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Presentation Transcript
l axe gonadotrope

ECOLE

NATIONALE

VETERINAIRE

T O U L O U S E

L’axe gonadotrope

V. Gayrard

Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

Unité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

23, Chemin des Capelles

31076 Toulouse cedex

l axe gonadotrope2
L’axe gonadotrope
  • I. LES HORMONES STEROIDIENNES
    • Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle
    • Rôle physiologique des stéroïdes sexuels
  • II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES
    • Les hormones hypophysaires
    • Relation structure-activité des gonadotropines
    • Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
  • III. LES GONADOLIBERINES
    • Rôle physiologique du GnRH
    • La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation
    • Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
st ro dogen se testiculaire

T: testostérone

Chol: cholestérol

E2: oestradiol

Stéroïdogenèse testiculaire

acétate

sang

Chol

Chol

Chol

PRG

prégnénolone

prégnénolone

mitochondries

T

E2

T

androsténediol

Esters

de Chol

aromatase

E1

E2

Goutelettes lipidiques

microsomes

Cellule de Sertoli

Cellule de Leydig

st ro dogen se ovarienne

Thèque interne :

Synthèse d’androgène

Granulosa: Aromatisation

Chol

P

Chol

Liquide

folliculaire

P

Sang

E2

T

E2

T

granulosa

thèque

Stéroïdogenèse ovarienne
unit foeto placentaire

Foetus

Placenta

Mère

Surrénales

PRG

Prégnénolone-S

Prégnénolone

Cholestérol

DHA-S

DHA

DHA-S

Androstenedione

Foie

DHA-S

E2

E3

16-OH DHA-S

Unité foeto-placentaire

DHA: Déhydro-épiandrostérone

E3: oestriol

E2: oestradiol

r le physiologique des androg nes
Rôle physiologique des androgènes

OH

12

18

17

11

13

D

C

16

1

19

9

2

10

14

8

B

15

A

  • Stéroïdes C19
  • Testicules, surrénales,
  • ovaires
  • Testostérone, déhydroépiandrostérone (DHA), androstènedione
  • Différenciation sexuelle du système reproducteur
  • Développement des caractères sexuels secondaires mâles
  • Initiation et maintien de la spermatogenèse
  • Action anabolisante

3

7

5

O

4

6

r le physiologique des androg nes1
Différenciation sexuelle du système reproducteur

Semaines de grossesse

Fœtus sexuellement indifférencié

Formation des testicules

Développement largement hormono-indépendant

Développement totalement hormono-dépendant

Fenêtre de susceptibilité à une PE

Système reproducteur

masculinisation

La masculinisation hormono-dépendante se poursuit en période post-natale

Rôle physiologique des androgènes
slide9

Tube séminifère

Cellule de Sertoli

Cellules interstitielles

AMH (hormone anti-mullérienne)

Régression des canaux de Müller

Testostérone

Testostérone

Insl3

Cellules de Leydig

5-réductase

Testostérone

Testostérone

Testostérone

Masculinisation du système reproducteur interne (canaux de Wolff)

5-réductase

Insl3

DHT

DHT

DHT

DHT

Masculinisation de l’appareil génital externe et de la prostate

Développement du gubernaculum et descente des testicules dans le scrotum

Masculinisation du cerveau

Masculinisation des tissus corporels

Différenciation sexuelle du système reproducteur mâle

DHT: dihydrotestostérone

Insl3: Insulin like factor 3

r le physiologique des oestrog nes

OH

18

12

17

11

13

D

C

16

1

9

2

14

8

10

B

15

A

3

7

5

OH

4

6

Rôle physiologique des oestrogènes
  • Rôle des oestrogènes
    • Stéroïdes C18
    • Ovaires, placenta,
    • surrénales
    • Oestradiol 17, oestrone, oestriol
    • Développement des caractères sexuels secondaires femelles
    • Régulation du cycle menstruel, ovulation
    • Développement de la glande mammaire
r le physiologique des oestrog nes1
Rôle physiologique des oestrogènes
  • CERVIX
    • Glaire cervicale claire et filante (œstrus)
  • UTERUS
    • + activité contractile du myomètre
  • VAGIN
    • Prolifération muqueuse vaginale
  • GLANDE MAMMAIRE
    • Croissance et développement
  • AVORTEMENT
    • Induction lutéolyse: vache, chèvre, brebis
    • Inhibition descente conceptus : chienne
  • HYPOPHYSE – HYPOTHALAMUS :
    • Pic préovulatoire LH
    • Comportement sexuel: œstrus
r les biologiques des gestag nes
Rôles biologiques des gestagènes
  • Stéroïdes C21
  • Progestérone
  • Ovaires, placenta, surrénales
  • Amincissement de l’épithélium vaginal
  • Contraception:
    • Inhibition de l’ovulation
    • Modification des caractères de la glaire cervicale
r les biologiques des gestag nes1
Rôles biologiques des gestagènes
  • Etablissement et maintien de la gestation
    • Bouchon muqueux
    • Descente de l'oeuf dans les trompes utérines
    • + sécrétion utérines
    • Quiescence utérus
    • Développement des glandes mammaires
  • Préparation à la parturition
  • Comportement maternel
l axe gonadotrope3
L’axe gonadotrope
  • I. LES HORMONES STEROIDIENNES
    • Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle
    • Rôle physiologique
  • II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES
    • Les hormones hypophysaires
    • Relation structure-activité des gonadotropines
    • Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
  • III. LES GONADOLIBERINES
    • Rôle physiologique du GnRH
    • La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation
    • Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
l hypophyse

Selle turcique

L’hypophyse

Hypothalamus

Hypophyse

Hypophyse: 2 lobes

Antérieur: Adénohypophyse

Postérieur: Neurohypophyse

la neurohypophyse
La neurohypophyse

Noyau paraventriculaires

Neurones sécrétoires

Magnocellulaires

de l’hypothalamus

Noyau supraoptiques

1. L'hormone antidiurétique (ADH ou vasopressine)

2. L'ocytocine (OT)

Plexus du lobe

postérieur

Posthypophyse

(neurohypophyse)

Plexus : jonctions entre système artériel et veineux, lieu de libération des hormones

hormones de la neurohypophyse ocytocine
Hormones de la neurohypophyse: ocytocine
  • Rôles biologiques
    • Stimule contractions fibres musculaires lisses de l’utérus (expulsion fœtus)
    • Stimule contractions cellules myoépithéliales des glandes mammaires (éjection lait)
    • Comportement maternel
  • Régulation sécrétion
    • Libération réflexe en réponse à la dilatation vagin et succion mamelle
ad nohypophyse
Adénohypophyse
  • Libère hormones qui régulent la croissance, la reproduction, le métabolisme, l’homéostasie
  • Thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin)
  • Corticotropin (ACTH)
  • Growth Hormone (GH)
  • Follicle stimulating hormone (FSH)
  • Luteinizing hormone (LH)
  • Prolactine
hormones gonadotropes hypophysaires ou gonadotropines
Hormones gonadotropes hypophysaires ou gonadotropines

Cellules

gonadotropes

Hormone

folliculo-

stimulante FSH

Hormone

lutéinisante LH

GONADES

Gamétogenèse

Stéroïdogenèse

Sécrétion de peptides spécifiques

Action trophique

bases mol culaires de la sp cificit des gonadotropines
Bases moléculaires de la spécificité des gonadotropines
  • Famille des hormones glycoprotéiques 2 sous-unités  et 
  • Vertébrés supérieurs: LH, FSH, TSH
  • Primates et équidés: gonadotropine placentaire ou choriodogonadotropine CG (hCG, eCG ou PMSG)
structure polypeptidique des gonadotropines
Structure polypeptidique des gonadotropines
  • Pour une espèce donnée:  est identique pour FSH, LH, TSH et CG
    • Un seul gène code pour 
  •  spécifique de chaque hormone
    • Des gènes différents codent pour 
relation structure activit
Relation structure-activité
  • Demi-vie dans la circulation
  • Liaison aux récepteurs
  • Stimulation de la réponse des cellules cibles
demi vie
Demi-vie
  • Selon les espèces
    • T1/2 LH : 30 min
    • T1/2 FSH : 2-4 h
    • T1/2 CG : de plusieurs heures à plusieurs jours.
demi vie1
Demi-vie

CG après élimination des résidus

terminaux d’acides sialiques

In vitro

Activité biologique

Pas d ’activité biologique

liaison aux r cepteurs
Liaison aux récepteurs

Protéine kinase

APMc dépendante

Pas d ’activité biologique

+

AMPc

ATP

GTP

GDP

GDP

AC

AC

GS

GS

R

R

H

H

Déglycosylation

mod le de sp cificit n gative
Modèle de spécificité négative

Site spécifique

inhibiteur

LH

FSH

Site inhibiteur

spécifique

Site inhibiteur

spécifique

Récepteur FSH

Récepteur LH

FSH

LH

mod le de sp cificit n gative1
Modèle de spécificité négative
  • Rôle des sous-unités  et 
    •  : haute affinité association au récepteur
    •  : spécificité de la liaison aux récepteurs par inhibition spécifique
  • Rôle de l ’interaction des sous-unités  et 
    • Induction conformation active de 
    • Discrimination de la fixation aux récepteurs
    • Systèmes hétérologues/homologues
r le physiologique des gonadotropines hypophysaires
Rôle physiologique des gonadotropines hypophysaires
  • Contrôle des fonctions germinales des gonades
  • Contrôle de la stéroïdogenèse sexuelle
    • Effets rapides : mobilisation du cholestérol
    • Effets lents : Stimulation synthèse enzymes de la stéroïdogenèse.
  • Action trophique
    • Sécrétion de protéines spécifiques (inhibine, peptide gonadique)
    • Maintien de l’état différencié et/ou leur multiplication des cellules cibles
contr le de la st ro dogen se
Contrôle de la stéroïdogenèse

FSH: Follicle Stimulating Hormone

LH: Luteinizing Hormone

LH

LH

FSH

E2: estradiol

T: testostérone

Chol: cholestérol

P: progestérone

+

Chol

P

Chol

+

+

Follicular fluid

P

Blood

E2

T

E2

T

Granulosa cell

contr le st ro dogen se
Contrôle stéroïdogenèse

acétate

sang

Chol

Chol

Chol

LH

PRG

prégnénolone

prégnénolone

mitochondries

E2

T

T

androsténediol

Esters

de Chol

aromatase

E1

E2

Goutelettes lipidiques

microsomes

Cellule de Leydig

FSH

Cellule de Sertoli

st ro dogen se testiculaire1
Stéroïdogenèse testiculaire
  • LH
  • FSH: sécrétion d’une parahormone par cellules de Sertoli
  • Prolactine + Récepteurs à LH
  • Cortisol – sécrétion testostérone
  • Insuline + sécrétion testostérone
s cr tion pulsatile de lh
Sécrétion pulsatile de LH

pulse

LH (ng/ml)

12

amplitude

Niveau de base

6

0

Temps(h)

4

8

12

16

s cr tion pulsatile de lh1
Sécrétion pulsatile de LH
  • Paramètres:
    • Fréquence
    • Amplitude
  • Variations de fréquence pulses LH
    • Fréquence élevée: ovulation, puberté
    • Fréquence faible : anœstrus
    • Code pour l ’activité biologique
l axe gonadotrope4
L’axe gonadotrope
  • I. LES HORMONES STEROIDIENNES
    • Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle
    • Rôle physiologique
  • II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES
    • Les hormones hypophysaires
    • Relation structure-activité des gonadotropines
    • Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
  • III. LES GONADOLIBERINES
    • Rôle physiologique du GnRH
    • La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation
    • Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
slide36

Hypothalamus

Hypophyse

l hypothalamus

Latéral

Médian

Paraventriculaires

3° ventricule

L’hypothalamus

Région paraventriculaire: cellules neurosécrétrices qui libèrent des hormones dans la circulation.

hormones hypothalamiques
Hormones hypothalamiques
  • Contrôlent sécrétions adénohypophyse
  • Nomenclature
    • RH « Releasing Hormone » « libérine »
    • IH « Inhibiting Hormone » «  Statine »
  • GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone – Gonadolibérine + FSH, LH
travaux guillemin 1969
Travaux Guillemin 1969
  • Concentrations TRH: qq dizaines ng/g hypothalamus
  • Hypothalamus mouton: 1.5 g
  • Guillemin: 80 000 hypothalamus pour 400 µg
le gnrh
Le GnRH
  • Rôle physiologique:
    • Modulateur essentiel sécrétions LH
    • Maintien niveau suffisant sécrétions FSHSécrétion pulsatile
    • Détection dans sang hypophysaire ou porte HH
    • Fréquence pulses GnRH=élément clé déterminant activité de reproduction
origine pulsatilit gnrh
Origine pulsatilité GnRH
  • Pourquoi?
    • Variations de fréquence=base d ’un code
    • Nécessaire/phénomènes de désensibilisation
  • Mécanismes
    • Rythme endogène
    • Synchronisation
r gulation de la s cr tion du couple gnrh lh
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
  • Rétrocontrôle stéroïdien
    • Rétrocontrôle négatif E2, PRG
    • Rétrocontrôle positif E2: pic préovulatoire observé quand

[E2]> seuil ‘(“flip-flop ”)

OESTRUS

LH

Lutéolyse

PRG

E2

r gulation de la s cr tion du couple gnrh lh1
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
  • Régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope
    • Facteurs internes
      • Stress
      • Marathon
      • Alimentation
    • Facteurs externes:
      • Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles
      • Photopériode: variations circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière
tissu adipeux et reproduction
Tissu adipeux et reproduction

Tissu adipeux

Compartiment de stockage d’énergie

Glande endocrine

Leptine, adiponectine, résistine…

les adipokines
Les adipokines
  • La leptine
    • Découverte en 1994. souris obèses ob/ob
    • Facteur de satiété régulant l’appétit et le poids chez le rongeur et l’homme.
    • Sécrétion par le tissu adipeux stimulée par l’insuline
    • Adipostat: adaptation du comportement alimentaire et de la thermogenèse en fonction des réserves de tissu adipeux
    • Tissus périphériques: la leptine inhibe la sécrétion et l’action biologique de l’insuline et contribue probablement à la résistance à l’insuline chez les individus obèses.
interactions nutrition reproduction
Interactions nutrition/reproduction

Tissu adipeux

+

Hypothalamus

Leptine

GnRH

+

Nutriments endogènes

glucose, acides gras, aa

+

Hypophyse (GH)

Hormones métabolisme

IGF-1 Insuline

FOIE

FB<0

Stéroïdes

Gonadotropines

Nutriments exogènes

+

Gonades

interaction nutrition reproduction
Interaction nutrition/reproduction
  • Métabolisme et anœstrus post-partum (vache)
    • Augmentation besoins (lactation)
    • Bilan énergétique négatif
    • Diminution concentrations sériques glucose, insuline, IGF-1 (Insulin Growth Factor-I), LH
  • Métabolisme et anœstrus post-sevrage (truie)
    • Sécrétion LH inhibée pendant lactation
    • Sevrage: reprise croissance folliculaire
  • -Métabolisme et taux d’ovulation (brebis, truie)
    • Augmentation ration alimentaire (avant saillie)
    • Augmentation insulinémie
    • Augmentation taux ovulation (+folliculogenèse)
r gulation de la s cr tion du couple gnrh lh2
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
  • Facteurs externes
    • Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles (« effet mâle »)
    • Photopériode: variations circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière
slide53

NPY

GABA

SP

-endo

DA

Kiss

5-HT

GnRH

CRF

NA

r gulation de la s cr tion du couple gnrh lh3
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
  • Rôle des kisspeptines (2001):
    • Peptide hypothalamique (gène Kiss1)
    • + GnRH via récepteur GPR54
kisspeptines
KISSPEPTINES

Neurones à kisspeptine cells (Franceschini et al., 2006)

kisspeptines applications potentielles au contr le de la fertilit
Kisspeptines: applications potentielles au contrôle de la fertilité

kisspeptin (100 nmol iv)

Caraty A., Franceschini I. (2008). Reprod Domest Anim. 2008; 43:172-8.

slide57

Photopériode

Nutrition

Stress

Informations sensorielles

Bruit, odeur (phéromones)

Climat

Gonadotropines

Stéroïdes sexuels

Gonades

GnRH