1 / 47

Γενικές αρχές σχεδιασμού στοχευμένων ραδιοφαρμάκων Ραδιοφάρμακα για το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

Γενικές αρχές σχεδιασμού στοχευμένων ραδιοφαρμάκων Ραδιοφάρμακα για το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Δ. Παπαγιαννοπούλου. Μηχανισμοί εντόπισης ραδιοφαρμάκων. Παθητική διάχυση Ιοντοανταλλαγή Εγκλωβισμός σε τριχοειδή αγγεία Φαγοκύτωση Ενεργός/διευκολυνόμενη μεταφορά Απομάκρυνση κυττάρων

tekli
Download Presentation

Γενικές αρχές σχεδιασμού στοχευμένων ραδιοφαρμάκων Ραδιοφάρμακα για το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Γενικές αρχές σχεδιασμού στοχευμένων ραδιοφαρμάκων Ραδιοφάρμακα για το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Δ. Παπαγιαννοπούλου

  2. Μηχανισμοί εντόπισης ραδιοφαρμάκων • Παθητική διάχυση • Ιοντοανταλλαγή • Εγκλωβισμός σε τριχοειδή αγγεία • Φαγοκύτωση • Ενεργός/διευκολυνόμενη μεταφορά • Απομάκρυνση κυττάρων • Χημόταξη • Μεταβολισμός • Σύνδεση με υποδοχείς • Σύζευξη αντιγόνου-αντισώματος Επισήμανση Βιομορίων/ Βιοδραστικών μορίων ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

  3. Ιδιότητες ραδιοφαρμάκων για απεικόνιση υποδοχέων: • Κατάλληλες φυσικοχημικές ιδιότητες (μοριακό βάρος, φορτίο, λιποφιλικότητα) ώστε να κατανέμεται στη περιοχή του υποδοχέα (θέση του υποδοχέα στον οργανισμό και υποκυτταρική του εντόπιση και δομή του υποδοχέα) • in vivo σταθερότητα • Μεγάλη ικανότητα δέσμευσης στον υποδοχέα • Εκλεκτικότητα • Χαμηλή μη ειδική δέσμευση • Υψηλή ειδική ραδιενέργεια (Ci/g)

  4. Ραδιοϊσότοπα επιλογής για PET/SPECT απεικόνιση

  5. Στρατηγικές Ραδιοεπισήμανσης

  6. Νεότερες ραδιοφαρμακευτικές ενώσεις - βιολογικά εξεδεικευμένες ενώσεις, συμμετοχή σε βιοχημικούς και μεταβολικούς μηχανισμούς - παροχή πληροφοριών για την φυσιοπαθολογία των μελετούμενων παθήσεων RN RN Αμεση επισήμανση βιοδραστικού μορίου Σύζευξη βιοδραστικού μορίου με διλειτουργικό συναρμοτή ΑΜΕΤΑΛΛΑ ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ: 11C, 18F, *I ΜΕΤΑΛΛΙΚΑ ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ: 99mTc, 111In, *Re, 90Y, *Cu, *Ln

  7. Στρατηγικές σχεδιασμού ραδιοφαρμάκων του 99mTc Tc Μέθοδος του διλειτουργικού συναρμοτή Tc Tc Βιολογικώς Ενεργό Μόριο Άτομα Δότες Δομικός Λίθος Πυρήνας 99mTc Tc Ενιαίο Μόριο

  8. Στρατηγικές σχεδιασμού ραδιοφαρμάκων του 99mTc για απεικόνιση υποδοχέων Α) Μέθοδος του ενιαίου μορίου Β) Μέθοδος του υποκαταστάτη διπλής λειτουργικότητας

  9. Χημεία συναρμογής του [ΜVO] • Αντίδραση συναρμογής, σχηματισμός ουδετέρου συμπλόκου • Διαμορφώσεις συν-αντι

  10. Καρβονυλικός πυρήνας fac-99mTc(CO)3+

  11. [L] [R] Kd = [LR] Πρόσδεμα [L] + Υποδοχέας [R] [LR] Χημική συγγένεια ραδιοφαρμάκου προς υποδοχέαΣταθερά Διάστασης Κd • Προσδιορισμός Kd: πειράματα κορεσμού radioligand στον υποδοχέα • Νόμος Δράσης των Μαζών: • Η σταθερά διάστασης Kd, του συμπλόκου πρόσδετης-υποδοχέας ορίζεται ως η συγκέντρωση του προσδέτη που καταλαμβάνει τους μισούς υποδοχείς και είναι το μέτρο της συγγένειας (affinity). • Ανάλυση Scatchard: Β/F= 1/Kd (Bmax-B) B/F= (1/Kd)Bmax-(1/Kd)B

  12. Πείραμα κορεσμού • Η Κd αντιστοιχεί στη συγκέντρωση του ραδιοπροσδέτη που καλύπτει τις μισές θέσεις δέσμευσης του υποδοχέα. Κατά συνέπεια όσο μικρότερη η τιμή της Κd τόσο μεγαλύτερη η συγγένεια του ραδιοπροσδέτη για τον υποδοχέα.

  13. Προσδιορισμός IC50 • IC50:Η συγκέντρωση του προσδέτη που αναστέλλει το 50% της ειδικής δέσμευσης του ραδιοπροσδέτη αποτελεί τη σταθερά IC50 (InhibitoryConcentration 50%), η τιμή της οποίας είναι χαρακτηριστική για τη συγκεκριμένη ουσία σε συνάρτηση με το συγκεκριμένο ραδιοπροσδέτη και ενδεικτική της συγγένειας της για τους υποδοχείς. • Πείραμα ανταγωνιστικής δέσμευσης μεταξύ ραδιοπροσδέτη γνωστής χημικής συγγένειας με τους υποδοχείς και της υπό εξέταση ψυχρής ένωσης. • Βασίζεται στη δυναμική ισορροπία Le Chatelier:

  14. Πειράματα Ανταγωνιστικής Δέσμευσης

  15. Σταθερά Αναστολής (Κi) • Από τα πειράματα ανταγωνιστικής δέσμευσης μπορεί να εξαχθεί και η σταθερά αναστολής Κi

  16. Η χρήση ραδιοφαρμάκων του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος συμβάλλει: • στην ακριβέστερη διάγνωση των νευρολογικών παθήσεων και διαταραχών • στη μελέτη των πολύπλοκων διεργασιών που λαμβάνουν χώρα στον εγκέφαλο • στη συσχέτιση της συγκέντρωσης υποδοχέων του ΚΝΣ με τα στάδια της πάθησης • στην παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής με νευροληπτικά φάρμακα • στην ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών φαρμάκων

  17. Κριτήρια ανάπτυξης επισημασμένων μορίων για υποδοχείς ΚΝΣ

  18. Λιποφιλικότητα, logP • Ενώσεις που διαβαίνουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό έχουν logP <5. • Κατανομή ραδιοιχνηθέτη μεταξύ οκτανόλης-ύδατος: • P= Coct/Cwat • Μερισμός (Partition, P): ορίζεται για ενώσεις που δεν περιέχουν ομάδες που μπορούν να διασταθούν ή αν έχουν τότε σε pH που δεν επικρατεί η ιονισμένη μορφή. • Κατανομή (Distribution, D): ορίζεται για ενώσεις που περιέχουν ομάδες που μπορούν να διασταθούν σε φυσιολογικό pH

  19. Το σύστημα της ντοπαμίνης • Εντοπίζεται στο μεσεγκέφαλο, κυρίως με προβολές των ντοπαμινεργικών νευρώνων από τη μέλαινα ουσία προς το ραβδωτό σώμα (κερκοφόρος και φακοειδής πυρήνας) • Πλειοψηφία αντιψυχωτικών φαρμάκων και φαρμάκων για τη Ν. Parkinson δρουν στο σύστημα της ντοπαμίνης • Ανάπτυξη ραδιοφαρμάκων στοχευμένων για: α) τη σύνθεση της ντοπαμίνης (αποκαρβοξυλάση), β) το μεταβολισμό της ντοπαμίνης (ΜΑΟ), γ) τους προσυναπτικούς μεταφορείς ντοπαμίνης (DAT)και δ) τους μετασυναπτικούς υποδοχείς (D2)

  20. Βιοσύνθεση/μεταβολισμός ντοπαμίνης

  21. Ανάπτυξη ραδιοφαρμάκων για τους μεταφορείς ντοπαμίνης/ μετασυναπτικούς υποδοχείς ντοπαμίνης • Διάγνωση Parkinson’s • Μελέτη εξέλιξης της πάθησης • Διαφοροποίηση PD από άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους (μελέτη προσυναπτικών-μετασυναπτικών υποδοχέων)καθώς κι από άλλες παθήσεις της κίνησης • Διάγνωση εθισμού σε ναρκομανείς

  22. Απεικόνιση μεταφορέων ντοπαμίνης (DAT) με επισημασμένα ανάλογα της κοκαϊνης • Πυκνότητα μεταφορέων ντοπαμίνης στη περιοχή των βασικών γαγγλίων μεταβάλλεται σε Parkinson, ναρκομανείς • Επισημασμένα ανάλογα της κοκαϊνης για την απεικόνιση μεταφορέων της ντοπαμίνης

  23. Α. Επισημασμένα ανάλογα τροπανίων για τους μεταφορείς ντοπαμίνης

  24. Σύνθεση Technepine

  25. Technepine Ki= 7.32-1.33 nM Ki= 4.04- 0.98 nM DAT/SERT= 9, 74

  26. Σύνθεση TRODAT-1

  27. Απεικόνιση μεταφορέων ντοπαμίνης με τεχνήτιο • Σχεδιασμός επισημασμένων ενώσεων του 99mTc • Aνάπτυξη του 99mTc-TRODAT-1. Δύο διαστερεομερή 1Α και 1Β

  28. Σύγκριση ισομερών 99mTc-TRODAT-1A, 1B • Λιποφιλικότητα: 1Α= 305, 1Β=229 • Αρχική πρόσληψη στον εγκέφαλο: 1Α=0.5%, 2Β=0.28%, 2 min pi • Χημική συγγένεια Ki: 1Α=13.87nM, 1B=8.42nM

  29. Επίδραση της συνδετικής αλυσίδας

  30. Σύνθεση 123Ι-Ioflupane

  31. Διάνγωση με [123Ι]-Ιοφλουπάνιο-στόχευση μεταφορέων ντοπαμίνης • Το [123Ι]- Ιοφλουπάνιο ενδείκνυται για να ανιχνεύει την απώλεια των λειτουργικών ντοπαμινεργικών νευρικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα ασθενών: • Σε ασθενείς με κλινικώς αμφίβολα Παρκινσονικά Σύνδρομα, για να βοηθήσει στηδιαφοροδιάγνωση του Ιδιοπαθούς Τρόμου από τα Παρκινσονικά Σύνδρομα που σχετίζονταιμε την ιδιοπαθή Νόσο του Parkinson, την Πολυσυστηματική Ατροφία και την ΠροϊούσαΥπερπυρηνική Παράλυση. • Το [123Ι]- Ιοφλουπάνιο δεν μπορεί να διακρίνει μεταξύ Νόσου του Parkinson, Πολυσυστηματικής Ατροφίας και Προϊούσας Υπερπυρηνικής Παράλυσης. • Για να βοηθήσει στη διαφοροδιάγνωση πιθανής άνοιας με σώματα Lewy από τη νόσο του Alzheimer.Το [123Ι]- Ιοφλουπάνιο δεν μπορεί να διακρίνει ανάμεσα σε άνοια με σώματα Lewy και άνοια λόγω νόσου του Parkinson.

  32. D2receptor benzamides (epidepride, raclopride) Βενζαμίδια D2/D3

  33. Ρακλοπρίδη

  34. Σύνθεση ρακλοπρίδης με C-11

  35. 11C-epidepride

  36. [123I]-IBZM- SPECT

  37. Ραδιοφάρμακα (βενζαμίδια) για D2 είναι χρήσιμα στην: • Διαφορική διάγνωση παρκινσονιακού συνδρόμου. Διαφοροποιεί τη νόσο του Parkinson, από άλλα παρκινσονιακά σύνδρομα (πολυσυστηματική ατροφία, προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση) • Προσδιορισμός του βαθμού αποκλεισμού των D2 υποδοχέων σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται νευροληπτικά φάρμακα. • Ασθένεια Huntington. Στη διάγνωση της νόσου, ο νευροεκφυλισμός των μετασυνατπικών D2 υποδοχέων μπορεί να επιβεβαιωθεί με μειωμένη πρόλσηψη του ραδιοφαρμάκου, • στην ασθένεια Wilson μπορεί να συνδεθεί ο βαθμός πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου με τα επίπεδα συσσώρευσης χαλκού στο ραβδωτό σώμα • Διάγνωση αδενώματος της υπόφυσης.

  38. Απεικόνιση της εξάρτησης στη κοκαϊνη με PET D2 radioligand Kλινικές χρήσεις των D2 radioligands: διαφορική διάγνωση της Parkinson, Εκτίμηση δράσης νευροληπτικών φαρμάκων, Huntington,Wilson κα.

  39. Διάγνωση καρκίνου στον εγκέφαλο ( γλοίωμα, φαιοχρωμοκύτωμα), αυξημένη πρόσληψη αμινοξέων

  40. 1. Σύνθεση L-6-[18F]-φθοροDOPA

  41. 2. Σύνθεση L-6-[18F]-φθοροDOPA

  42. Μελέτη του μεταβολισμού της ντοπαμίνης • Αναστολείς της ΜΑΟ χρησιμοποιούνται σα αντικαταθλιπτικά φάρμακα και ταυτόχρονα με χορήγηση LDOPA στους παρκινσονιακούς ασθενείς • RCH2NH2 + O2 + H2O  RCHO + H2O2 + NH3

  43. Επισήμανση της ΜΑΟ-Β με δεπρενύλη(C-11) • Μη αντιστρεπτή δέσμευση στη ΜΑΟ • Είναι δυνατή η ρύθμιση της δοσολογίας της θεραπευτικής αγωγής με αναστολείς της ΜΑΟ • Επίπεδα ΜΑΟ ελαττωμένα στους καπνιστές

  44. Διαφορική Διάγνωση παρκινσονιακών συνδρόμων Ioflupane IBZM

More Related