1 / 19

UNC1062 – nový a účinný Mer inhibítor

UNC1062 – nový a účinný Mer inhibítor. Matúš Hlaváč 15.10.2013 J.Liu,W.Zhang,M.Stashko,D.DeRyckere,C.T.Cummings,D.Hunter,C.Yang,C.N.Jayakody,N.Cheng, C.Simpson,J.Norris-drouin,S.Sather,D.Kireev,W.P.Janzen,H.S.Earp,D.K.Graham,S.V.Frye,X.Wang,

tatyana-watkins
Download Presentation

UNC1062 – nový a účinný Mer inhibítor

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. UNC1062 – nový a účinný Mer inhibítor Matúš Hlaváč 15.10.2013 J.Liu,W.Zhang,M.Stashko,D.DeRyckere,C.T.Cummings,D.Hunter,C.Yang,C.N.Jayakody,N.Cheng, C.Simpson,J.Norris-drouin,S.Sather,D.Kireev,W.P.Janzen,H.S.Earp,D.K.Graham,S.V.Frye,X.Wang, Europen Journal of Medical Chemistry 65 (2013) 83-93

  2. Čo je Merkináza • Vlastnosti Mer • Syntéza Mer inhibítora • Výsledky • Diskusia a záver

  3. Merpatrí medzi „TAM“(Tyro3, Axl a Mer) – receptory tyrozínkinázy (RTKs) • Medzi normálne vlastnosti Mer kinázy patri, že podporuje rast a život bunky, tvorbu krvných doštičiek alebo uvoľnovanie cytokínov. • Abnormalna aktivacia Mer receptora je často spojená s onkologickými problémami . Napríklad Mer sa nachádza v B- a T- bunkách akútnej lymfoblastickej leukémie(ALL) ale v normálnych myšacích a ľudských B- a T-lymfocytoch sa nenašli.

  4. Merposkytuje novú a učinnú liečbu proti ALL, AML, NSCLC a iné Mer-súvisiace choroby. • Od Mer inhibítora sa očakáva, že bude mať proapoptický efekt na bunku a zväčši citlivosť na chemoterapiu. • Niekoľko malých molekúl Mer inhibítora už boli zpublikované a medzi nimi jedna molekula (UNC569) je najviac vyhovujúca. • Ale UNC569 ma nežiadúci účinok k „human ether a go-go related gene (hERG) „ genu draslíkových kanálov- môže spôsobit QT syndróm a náhlu smrť

  5. Syntéza

  6. Výsledky • hERG aktivitu ovplyvňuje prítomnosť primárneho amínu na R2pozícii • Inhibícia Mer kinázy bola testovaná na mikrofluidnej capilarnej elektroforéze . • Pre porovnanie,hodnoty IC50 pre Axl a Tyro3 boli tiež zmerané

  7. majú oveľa vyššiu aktivitu oproti Axl a Tyro3 • Sulfoamidická skupina , sulfónová kyselina a nesubstituovaný sulfoamid na pozícii R1 sú vhodné • keď sa kyslý vodík zo sulfoamidickej skupiny nahradí rôznym alkylom, aktivita zostane približne ta istá. • UNC1062

  8. Pre porovnanie s UNC569, UNC 1062 ma ovela vyššiu aktivitu a selektívnost k Mer ako k ostatným kinázam z skupiny TAM hodnota Kije 0,32 nM pri inhibícii Mer kinázy

  9. - Ako prvé bola testovana Mer auto-fosforylácia v rôznych bunkách- Hodnota IC 50 pre inhibíciu fosfo-Mer inhibítorom UNC1062 6,4 nM. - Pre porovnanie hodnota IC50 UNC569 bola 141 nM

  10. Záver • Identifikovali sme a syntetizovali niekoľko malých molekúl Mer inhibítora – pyrazolpyrimidín sulfoamidy, ktoré dokážu inhibovať Mer aktivitu • Tieto inhibítory nepreukázali aktivitu k hERG • Najlepšie sa preukázal UNC1062 (Ki = 0,33 nM) • Inhibuje Mer fosforyláciu

  11. Kristína Ferenczyová

  12. Matúš Hlaváč

  13. Syntéza 4-amino-3-brómacetofenónu

  14. Príprava • Prebieha elektrofilná substitúcia • Reakcia prebieha do polohy meta od keto skupiny a orto od amino skupiny

  15. Ďakujem za pozornosť.

More Related