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应 激

应 激. stress. 应激. 1. 概 述. 应激的全身性反应. 2. 细胞应激反应. 3. 4. 应激时机体的代谢和功能变化. 5. 应激与疾病. 病理性应激防治的病生基础. 6. 组织坏死. 特异性反应. 化脓. 酸中毒. 非特异性适应反应. 血液重分布. 心率增加. 恐 惧. Stress. 焦 虑. 概述. 应激 ( stress ). 应激是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激或应激反应。. 烧伤. 手术. 感染. 一定强度. 缺氧. 强光. 噪音.

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Presentation Transcript

  1. 应 激 stress

  2. 应激 1 概 述 应激的全身性反应 2 细胞应激反应 3 4 应激时机体的代谢和功能变化 5 应激与疾病 病理性应激防治的病生基础 6

  3. 组织坏死 特异性反应 化脓 酸中毒 非特异性适应反应 血液重分布 心率增加 恐 惧 Stress 焦 虑 概述 • 应激 (stress) 应激是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激或应激反应。 烧伤 手术 感染 一定强度 缺氧 强光 噪音 与刺激因素性 质无直接关系

  4. 环境因素 • 机体内在因素 • 心理、社会因素 概述 • 应激原（stressor) 又称“紧张性刺激物” ，指那些能引起机体稳态失调并唤起适应反应的环境事件与情境。 温度剧变、噪声、电击、低氧、中毒、创伤及感染等

  5. 环境因素 • 机体内在因素 • 心理、社会因素 概述 • 应激原（stressor) 又称“紧张性刺激物” ，指那些能引起机体稳态失调并唤起适应反应的环境事件与情境。 机体自稳态失衡， 如休克、酸碱平 和紊乱、器官功 能衰竭。

  6. 概述 应激原（stressor) 又称“紧张性刺激物” ，指那些能引起机体稳态失调并唤起适应反应的环境事件与情境。 • 环境因素 职业的竞争 工作的压力 生活的压力 学习的压力 人际关系紧张 突发的事件等 • 机体内在因素 • 心理、社会因素

  7. 概述 • 应激原（stressor) • 一定强度限制性 特点: • 个体、时空差异性 • 作用双重性 良性应激(eustress) 劣性应激(distress)

  8. 概述 • 应激意义（Significance of stress） 主要意义：抗损伤。 如果应激有利于机体在紧急状态下的战斗或逃避（Fight or flight），称为良性应激（Eustress）。 如果应激原过于强烈，可以引起病理变化，甚至死亡。称为劣性应激（Distress）。

  9. 全身适应综合征(GAS) • 定义 • 有各种有害因素引起、以神经内分泌变化为主要特征，具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面紊乱与损害的过程。 警觉期 抵抗期 衰竭期

  10. 全身适应综合征(GAS) 警觉期(alarm stage) 防御阶段,以交感-肾上腺髓质系统的兴奋为主, 并伴有肾上腺皮质GC的分泌增多。有利于机体的fight or flight。本期持续时间较短。

  11. 全身适应综合征(GAS) 抵抗期(resistance stage) 抵抗\适应阶段,以肾上腺皮质激素分泌增多为主,交感-肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退。免疫系统受到抑制，胸腺萎缩，淋巴细胞数目减少及功能减退。

  12. 全身适应综合征(GAS) 肾上腺皮质激素GC持续升高,但GC受体活性下降，机体内环境明显失衡,可出现应激相关疾病,导致休克\死亡等。 衰竭期(exhaustion stage)

  13. Characteristic Significance 全身适应综合症General adaptation syndrome（GAS） 机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期 反应出现迅速，持续时间短以交感肾上腺髓质兴奋为主 警觉期Alarm stage 机体的防御储备能力逐渐被消耗 交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，肾上腺皮质激素分泌逐渐增多 抵抗期Resistance stage 衰竭期Exhaustion stage 机体抵抗能力耗竭 再度出现警告反应期的症状；皮质激素分泌持续增高；出现明显的内环境紊乱。

  14. 概述 应激的生物学意义 • 生命所必需 • 适度有利 • 过度有害

  15. 急性期反应蛋白 (APP) 热休克蛋白 (HSP) LC/NE系统 HPA系统 全身功能代谢变化 ②细胞体液反应 应激反应的基本表现 ①神经内分泌反应 • 应激性疾病 • 应激相关性疾病

  16. 应激反应的神经内分泌机制 神经内分泌反应 蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋 儿茶酚胺分泌↑ 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋 糖皮质激素GC分泌↑

  17. 社会心理应激 情绪反应 躯体刺激 CRH 脑桥蓝斑 ACTH 肾上腺髓质 儿茶酚胺 GC （LC-NE） （一）蓝斑-交感-肾上腺髓质轴 1. LC-NE基本单元组成（脑干的去甲肾上腺素能神经元(主要位于蓝斑)和交感-肾上腺髓质系统，中枢整合和调控作用） 大脑皮层 边缘系统 下丘脑的室旁核（PVN） 垂体 肾上腺皮质

  18. Stress LC-NE的基本效应（Basic effects of stress） （1）CNS效应（Effects of CNS） ■引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。 ■是应激启动HPA轴的关键。 （蓝斑的上行纤维） （2）外周效应 （Effects of peripheral） ■血浆CA（Ad、NE、Dopamine）浓度迅速增高。 （蓝斑的下行纤维）

  19. 机体的代谢、功能改变 （Functional and metabolic responses in body） （1）物质与能量代谢 应激 CA↑ A细胞受体（+） 胰高血糖素分泌↑ B细胞受体（+） 胰岛素分泌↓ 血糖↑ 糖原分解、脂肪分解↑ 满足机体对能量需求 能量消耗↑、组织分解↑ （不利结果） 长时间

  20. （2）心血管系统 应激 CA ↑ 心率↑、心肌收缩性↑、心输出量↑ 外周阻力↑ 全身血液重分布 重要器官血供 心脏负荷加重（诱发原发性高血压）、休克。 长时间 （3）呼吸系统 应激 呼吸加深加快、血液携氧↑ 组织供氧↑ 呼吸性碱中毒 组织缺血缺氧 （4）其它激素的分泌变化 CA促进ACTH、GH、EPO、T3\T4、肾素的分泌作用。

  21. 儿茶酚胺对激素分泌的作用 激素 作用 受体 ACTH 促进 βα 胰高血糖素 促进 βα 胰岛素 抑制 α 生长素 促进 α 甲状腺素 促进 β 甲状旁腺素 促进 β 降钙素 促进 β 肾素 促进 β EPO 促进 β 胃泌素 促进 β

  22. 防御作用 消极影响 儿茶酚胺分泌增加的作用 儿茶酚胺分泌增多 交感神经活动过强 血液 重新 分布 提高 中枢 兴奋 性 心血管应激性损伤 肾胃 肠缺 血性 损伤 代谢增强 促激 素分 泌 能量 消耗 情绪 行为 异常 增强 心功 支气 管扩 张

  23. 社会心理应激 情绪反应 躯体刺激 CRH 脑桥蓝斑 ACTH 肾上腺髓质 儿茶酚胺 GC （二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA) 2. HPA基本单元组成 (HPA轴是由下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体和肾上腺皮质，PVN为中枢位点） 下丘脑的室旁核 垂体 肾上腺皮质

  24. β-内啡肽↑ - 儿茶酚胺↑ + + - ACTH↑ 交感-肾上腺髓质兴奋 肾上腺皮质 + GC↑ ●适量CRH↑促进适应 兴奋或愉快感。 ●过量CRH↑适应障碍焦虑、抑郁和食欲不振等 HPA轴基本效应（Basic effects of stress） ■CNS效应（Effects of CNS） 躯体应激信号 下丘脑室旁核 边缘系统 整合信号 CRH↑ 垂 体 ADH↑ ■ 外周效应 （Effects of peripheral） GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。 GC持续过量对机体产生不利影响。

  25. GC增加的生理意义 (GC↑>25-37mg/d） 代偿意义 不利影响 ●升高血糖，提供能量 ●蛋白分解过多，负氮平衡 ●改善心血管功能 ●抑制免疫，感染增加 ●抑制炎症反应，轻组织损伤 ●抑制组织再生，影响创伤愈合 ●抑制性腺轴、抑制甲状腺轴 ●稳定溶酶体膜，减轻组织损伤 ●生长发育迟缓；行为改变 【允许作用】 是指某些激素本身并不能产生某种生理作用，但它的存在可使另一种 激素的作用明显增强，即对另一激素的作用起调节、支持作用。

  26. 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA) 促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖允许作用稳定溶酶体膜，减轻组织损伤抑制炎症介质的生成、减 轻炎症反应 积极作用 蛋白质分解过多，造成负氮平衡。 抑制免疫功能 抑制组织再生 造成激素抵抗，生长发育延缓 抑制性腺轴和甲状腺轴 消极影响

  27. 胰岛素（Insulin) 胰岛β细胞 降低 TRH（促甲状腺激素释放激素） 下丘脑 降低 TSH（促甲状腺激素） 垂体前叶 降低 T3、T4甲状腺 降低 GhRH（促性腺激素释放激素） 下丘脑 降低 Rest hormonal responses to stress 应激时其它内分泌激素变化 名 称 分泌部位 变化 -内啡肽（Endorphine)腺垂体等 升高 ADH（加压素） 下丘脑（室核 ） 升高 生长素（Growth hormone) 腺垂体 急性↑、慢性↓ Ald（Aldehyde)肾上腺皮质 升高 胰高血糖素（Glucagons）胰岛细胞 升高 催乳素（Prolactin） 腺垂体 升高

  28. 急性期反应蛋白 (APP) 热休克蛋白 (HSP) LC/NE系统 HPA系统 全身功能代谢变化 ②细胞体液反应 应激反应的基本表现 ①神经内分泌反应 • 应激性疾病 • 应激相关性疾病

  29. 急性期反应 【Acute phase response】 许多疾病，尤其是传染性疾病、外伤性疾病、炎症和免疫性疾病时，于短时间内（数小时至数天），机体发生的以防御反应为主的非特异性反应。 【Acute phase protein】 急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为APP。 【负急性期反应蛋白】 少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。

  30. 急性期反应的发生机制 ■APP的诱导生成 病原体、致炎因子、IC刺激 单核、巨噬细胞 TNF-α、IL-1、IL-6↑ ■神经内分泌的调理作用 ●CRH IL-1 ● GC增强IL-1和TNF-α 诱导 ●GC 单核、巨噬细胞合成IL-1 ↓ ●胰岛素、α-MSH ■其它因素 发热、代谢变化和免疫系统激活TNF-α、IL-1、IL-6↑ 肝细胞合成APP （VEC、Mo、fibroblast）

  31. 急性期反应蛋白(Acute Phase Protein,APP) 概念 应激 (感染 组织损伤) 血浆中某些蛋白质 (分泌型)

  32. 2． APP分类（Classification of APP） ■蛋白酶抑制蛋白 α1抗胰蛋白酶↑ ■凝血与纤溶相关蛋白 应激凝血酶原、纤溶酶原、纤维蛋白原、因子Ⅷ↑ ■补体成分↑ ■转运蛋白↑（血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白、结合珠蛋白等） ■其他蛋白质（CRP、FN、血清淀粉样A蛋白、α1酸性糖 蛋白等↑） 1. APP来源（Origin of APP） ■APP由肝脏合成。 ■APP是分泌性蛋白，应激时明显增加。

  33. AP主要功能 抑制蛋白酶 1蛋白酶抑制剂 1抗糜蛋白酶 清除异物和坏死组织 C-反应蛋白 抗感染、抗损伤 C-反应蛋白 补体 凝血蛋白 结合、运输功能 铜蓝蛋白 血红素结合蛋白

  34. 热休克蛋白(Heat-shock protein, HSP) 又称应激蛋白(stress protein) 定义 指热应激(或其它应激)时细胞新合成或合成增加的一组非分泌型蛋白质。

  35. 功能与分类（Funcation and classification of HSP） 分类 HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等。 • ■结构性HSP • 为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白 • 质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecular chaperone”。 ■诱生性HSP 由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护 细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。

  36. 各类型热休克蛋白 分 类 细胞内定位 胞浆/核 HSP110亚类 HSP90亚类 胞浆/内质网 HSP70亚类 胞浆/核/内质网/线粒体 HSP60亚类 胞浆/线粒体 HSP40亚类 胞浆/内质网 小分子HSP亚类 胞浆/核 HSP10 线粒体 泛素 胞浆/核 • HSP家族

  37. ATP 疏水结构区 Pr • HSP的基本结构与功能 结构 ATP酶结构域 基质识别结构域 （高度保守） （可变区） 450氨基酸残基 200氨基酸残基 N端 // C端 新生蛋白质受伤蛋白质 蛋白酶敏感位点 功能 • 帮助新生蛋白质的正确折叠、移位及维持 • 帮助受伤蛋白质的修复、移除及降解 “分子伴娘”（molecular chaperone)

  38. HSP诱导与调节的机制 正常 应激 HSF三聚体 HSE HSF：热休克转录因子； HSE：热休克元件: nGAAnnTTCn 增强机体对多种应激原的耐受能力

  39. 诱导HSP产生因素（Factor of induced HSP production ） 【HSP具有的显著生物学特点】 ■诱导的非特异性 ■存在的广泛性 ■结构的保守性

  40. 急性期反应蛋白 (AP) 热休克蛋白 (HSP) LC/NE系统 HPA系统 全身功能代谢变化 ②细胞体液反应 应激反应的基本表现 ①神经内分泌反应 • 应激性疾病 • 应激相关性疾病

  41. 应激时机体的代谢和功能变化 代谢变化 分解增加，合成减少，代谢率明显升高

  42. 应激原 下丘脑－垂体－肾上腺皮质 交感－肾上腺髓质 糖皮质激素 儿茶酚胺↑ 促蛋白分解 促糖异生 胰高血 糖素↑ 生长激素↑ 胰岛素↓ 葡萄糖利用↓ 糖原分解↑ 脂肪分解↑ 应激性高血糖 应激性糖尿 负氮平衡 血浆脂肪酸 及酮体↑ 应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化

  43. 功能变化 中枢神经系统 ■HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。 ■HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。 （丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。）

  44. ■Acute stress response 应激 外周血吞噬细胞数目↑、活性↑和急性期蛋白↑ Mф、TC、BC的激素受体 GC、CA↑ （结合） 影响免疫功能 免疫功能↓ ■Psychological stress ●孤独、抑郁、亲属死亡等 LC对丝裂原反应↓、NK活性↓ 诱发自身免疫病 ●积极的心理状态可延长癌症和爱滋病人的存活时间。 免疫系统

  45. 心血管系统

  46. 消化系统

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