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病 毒 性 肝 炎 首都医科大学 附属北京佑安医院 王曙照. 病毒性肝炎现状. 病毒性肝炎在我国各类传染病中 发病率最高. 我国乙肝病毒感染者逾 1.2 亿 10%. 乙型肝炎患者近 3 千万. 每年近 30 万 人死于肝炎或肝癌 北京市人口 7 %为慢性 HBV 感染. 讲课顺序安排 :. 第一部分 肝炎总论及病因分类 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现
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病 毒 性 肝 炎 首都医科大学 附属北京佑安医院 王曙照
病毒性肝炎现状 病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高 我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10% 乙型肝炎患者近3千万 每年近 30万 人死于肝炎或肝癌 北京市人口7%为慢性HBV感染
讲课顺序安排: • 第一部分 肝炎总论及病因分类 • 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 • 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 • 第四部分 实验室检查结果的判定 • 第五部分 诊断与鉴别诊断 • 第六部分 治 疗 • 第八部分 预 防
第一部分 肝炎总论及病因分类 ? ? 转氨酶升高=患肝炎=需要隔离
肝炎,是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。肝炎,是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 其病因复杂多样: • 病毒性肝炎 • 酒精性肝病 • 脂肪肝;临床十分常见 • 药物性肝炎:抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 • 其他病原体感染:钩端螺旋体病、肝结核等 • 自身免疫性肝炎 • 遗传代谢性疾病 • 工业化学物中毒:四氯化碳、二甲苯、二恶英等 • 其他:肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等
病毒性肝炎的分类 它们均非嗜肝病毒 能引起肝功能损害的病毒有很多: 所致肝损害为继发性 • 黄热病毒(YFV) • EB病毒(EBV) • 巨细胞病毒(CMV) • 单纯疱疹病毒(HSV) • 风疹病毒(RV)
病毒性肝炎,一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。 目前已知的嗜肝病毒有五种(法定传染病): HAV(甲)、HBV(乙)、HCV(丙)、 HDV(丁)和HEV(戊)。 ? 庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C) TT病毒(TTV)
甲 肝 一、甲型病毒性肝炎 (一)病原学 ● HAV为单股正链 RNA 病毒,归类于小RNA病 毒科肝炎病毒属 ●病毒形态 病毒直径27-32 nm,无囊膜,为正20面体球形颗粒 易感动物及培养: 狨猴和黑猩猩;可在多种细胞中生长繁殖。
甲 肝 ●抵抗力: HAV体外抵抗力较强,低温下可长期存活 100 ℃5 分钟灭活,对氯甲醛紫外线均较敏感。 HAV 传染性高于 HEV,发病有家庭聚集现象 ●病毒分型和抗原抗体系统: HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统 抗HAV-IgM:是诊断HAV急性感染的指标 抗HAV-IgG:是保护性抗体,是产生免疫力的标志
甲 肝 (二)流行病学 ●传染源:主要为急性患者和隐性感染者 自潜伏期末至发病后10天传染性强 急性黄疸型患者,黄疸前期传染性最强 发病后4周,基本无传染性
甲 肝 ●传播途径: 粪—口途径:粪便排出病毒,经口腔摄入而感染 散发流行:以日常生活接触为主,临床较多见 暴发流行:水源或食物污染,尤其是生食毛蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起
●易感人群及免疫力 好发于儿童与青少年 感染后免疫力持久 我国40岁以上成人90%~98%抗HAV-IgG阳性 抗 体 母 亲 6个月以内婴儿
甲 肝 (五)预 后 ●甲肝预后良好 ●无慢性化倾向 ●发生肝衰竭者罕见 ●终身免疫
戊 肝 二、戊型病毒性肝炎 ●戊肝,原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎 ● HEV为单股线状正链 RNA病毒,无包膜,32-34nm. 现暂归类于萼状病毒科。 ●其流行病学特征、发病机理与甲肝类似 ●抗-HEV: 抗HEV-IgM:是近期内HEV感染的标志,有早期诊断价值 抗HEV-IgG:可长期(一年)存在,可用于诊断或流行病学调查
乙 肝 三、乙型病毒性肝炎 (一)病原学 HBV属 嗜肝DNA病毒 土拨鼠肝炎病毒(WHV) 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒(DHBV)
HBV感染的严重性 世界上 20亿人 感染过 HBV 约 4亿 慢性HBV感染者 75% 为亚洲人 25-33%患肝硬化或肝癌 每年约100万人死于HBV感染 人类死亡原因的第9位 其中50-85%为中国人
HBV历史 • 1965年Blumberg—澳大利亚抗原 • 1970年Dane---Dane颗粒(HBV颗粒) • 1973年Kaplan---DNA聚合酶 • 1974-75年Summers---阐明病毒的分子结构 • 1978-80----发展了嗜肝DNA病毒科 脱氧核糖核酸
1. HBV形态结构 大球形颗粒(Dane颗粒) 小球形颗粒 管形颗粒
乙型肝炎病毒(电镜) • DANE氏颗粒直径42NM 核心直径27NM
乙肝病毒模式图 • 显示DANE氏颗粒 管型颗粒 小球形颗粒
● Dane颗粒:42nm,完整的HBV颗粒 ●小球形颗粒:直径22 nm 数量最多 ●管形颗粒:22×40~400 nm 后两者均为过剩的病毒外壳,仅含HBsAg,无感染性。 “空心汤团”
乙 肝 3. HBV血清标志物及其临床意义 (1)HBsAg 曾用名:HA、澳抗 ●出现时间:HBV感染后1~6个月(潜伏期) 平均70天。 ●持续时间: 急性自限性肝炎:6个月内可消失 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者:可持续阳性
乙 肝 ●HBsAg 有抗原性而无传染性 HBsAg HBV 整合 S 基因 肝细胞 DNA “空心汤团” 持续表达 adr ●HBsAg 的亚型 长江以北 adw 长江以南 ayr 新疆、西藏、内蒙等 ayw
乙 肝 (2)抗-HBs ●出现时间:急性感染后期或HBsAg 消失后 (窗口期) ●抗-HBs为保护性抗体(中和抗体) 其出现标志着HBV感染进入恢复期 ●抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力,但对不同亚型的HBV保护力不完全。
HBsAg: 高滴度-高复制水平(病毒感染间接证据)。 低滴度-感染恢复期或病变高度活动,病毒 和抗原已被部分清除。 病毒变异-HBsAg抗原性改变。 抗HBs:感染趋向恢复。为保护性抗体。
(3) HBeAg 病毒复制:常与DNA一致,HBeAg+慢 乙肝多病变活动.阴性未必示病毒不复制。 生物学意义:靶抗原之一, HBe /cAg 与HLA-I协同,诱导宿主免疫应答。 免疫调节:阻断CTL对HBc相关表位的 免疫活性。引起新生儿免疫耐受。成人 期,HB将免疫攻击由感染的肝细胞转移 开,高感染低应答状态。
乙 肝 (4)抗-HBe ●出现时间:随着HBeAg的消失而出现 ●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低 抗-HBe阳性者中,16.3%~30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化 α-干扰素疗效亦较差
(5)HBcAg 乙 肝 ●HBcAg存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中,抗原性极强,是HBV的结构蛋白。 一般血清学方法检测不到HBcAg,而只能检测到抗-HBc 持续时间:6~18个月 窗口期。 (6)抗-HBc 抗HBc-IgM:是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG:凡“有过” HBV感染者均可阳性 HBcAg的免疫原性最强 可终身阳性
抗HBc 产生早、持久、有较高的血清水平。 IgM抗体-初次应答.是感染后较早出现抗体, 高滴度或进行性增高-诊断急性乙肝金标准,或 可鉴别急、慢性HBV感染 IgG抗体-继发应答,为特异性反应,表示目前或 过去已暴露于HBV.高滴度-现行感染,常与HBsAg 并存;低滴度抗HBc-过去感染,常与抗HBs并存
抗HBe 与抗HBc异同 HBe抗体存在时间短于抗HBc。 抗HBc有IgM IgG IgA型 HBe抗体IgG一种 HBe抗体是特异抗体 抗HBc特异或非特异
乙 肝 (6)HBV DNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据 检测方法:斑点杂交法、PCR法 (7)DNAP(DNA多聚酶):是逆转录酶 也是直接反应病毒复制的指标之一 (8)HBxAg:也可作为病毒复制的标志 HBxAg具有反向激活作用,可调控病毒基因转录水 平,并对宿主癌基因可能有激活作用。
乙 肝 ●介绍三个概念 ① “两对半” 乙肝五项 HBVm ② 血清抗原—抗体转换率:HBeAg 抗-HBe ③ 大三阳,小三阳 常用转阴指标:血清HBeAg抗原—抗体 转换率 HBV DNA 阴转率
e血清转换是HBV感染的转换点. 表明由免疫耐受转为免疫激活;由病毒复制趋于复制静止;由病变活动趋于稳定。 HBeAg-/抗HBe-慢乙肝的感染状态: 可为病毒清除但无抗HBe应答;或病毒一时减少,e抗原可再现;前C 变异不合成HBeAg.
乙 肝 4. HBV感染的常用研究模型 ●HBV人工培养尚未成功 ●HBV感染动物模型:黑猩猩、树鼩 ●HBV基因转染细胞株:G2.2.15细胞 ●转基因动物:转基因鼠 ●其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型
乙型肝炎病毒的抗原抗体系统 1.HBsAg---表面抗原 2.HBsAb---表面抗体 3.HBeAg---e抗原 4.HBeAb---e抗体 5.HBcAb---核心抗体 俗称两对半或 乙肝五项 澳抗 大、小三阳是按数字顺序而定
急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAg--表面抗原 HBV感染标志, 有抗原性,而无传染性 出现时间:最早1-2周, 最迟11-12周 持续时间: 1~6周,最 长20周 存在部位:各种体液和分泌物中如血液、 唾液、尿液等等 血清亚型:共10个亚型adr, adw,ayr, ayw D,y及r,w—两对抗原决定族为亚型特异性,仅诱导本亚型的保护性免疫 a--抗原决定族为群特异性,诱导所有亚型的保护性免疫
急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAb---表面抗体 保护性抗体 出现时间:HBsAg阴转后,疾病的恢复期出现。 持续时间:10年 意义: 对同亚型的HBV再感染有免疫力
急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 PreS1 PreS2 抗PreS1:潜伏期(+) 抗PreS2:急性期(+),有清除HBV作用 抗原 紧接着HBsAg出现于血液中
急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBeAg---e抗原 • 出现时间:稍后于HBsAg,消失较早 • 临床意义:1.与DNAP和HBVDNA密切相关, 是HBV复制和传染性的标志 2.若出现前C 基因变异,病毒继复 制,但 不能产生HBeAg 是一种可溶性蛋白,一般见于 HBsAg阳性血清
急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBeAb—e抗体 • 出现时间:HBeAg阴转,与抗 HBs同时出现 持续1-2年 • 临床意义: 1、病毒复制减少、传染性降低 2、长期存在,提示HBVDNA已与 宿主DNA整合
急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBV复制标记 HBcAg—核心抗原 存在部位:受感染的肝细胞核内 血液中的HBV颗粒,经处理后亦可检出 条件所限,临床不做此检查
乙型肝炎病毒抗原抗体系统 急性 HBcAb—核心抗体 • 出现时间:HBsAg出现后3-5周 • 临床意义:低水平HBV感染时,血清中可单 独出现 • 抗HBc-IgM:1、乙型肝炎急性期 2、慢性肝炎急性发作期 • 抗HBc-IgG: 1、低滴度--既往感染的标志, 2、高滴度--HBV活动复制 Window phaseHBsAg(-),抗HBs未出现 仅抗HBc(+)或伴抗HBe(+)
慢性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAg 抗-HBc 滴度 HBeAg 抗-HBe 10 0 1 2 3 4 5 6 月 1 5 年 病期 + HBsAg HBsAg HBeAg HBeAb HBcAb + + + + +
HBV DNA 病毒感染最直接、特异、灵敏的指标 游离型HBVDNA:与HBeAg几乎同时出现于血液中 整合型HBVDNA:慢性HBV感染时可整合到肝细胞基因组中
DNA聚合酶(DNAP) 具有逆转录酶活性,直接反应病毒复制能力的指标 HBxAg 病毒复制的标志 具有反向激活作用,可调控病毒基因转录水 平,并对宿主癌基因可能有激活作用。 此两项不作临床常规检查
滴度 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAg 急性 HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb IgG -IgM 窗口期 0 1 2 3 4 5 6 12 24 病期 HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb + + + + + + + + + 潜伏期、急性期 恢复期 恢复后期 窗口期
滴度 HBsAg 时间(月) o 1 2 3 4 5 6 12 24
滴度 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAg HBsAb 时间(月) o 1 2 3 4 5 6 12 24