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テーマ２ 摘出モルモット回腸 に対する薬物の作用

薬理学実習発表会. テーマ２ 摘出モルモット回腸 に対する薬物の作用. 理論編. メンバー ３０１５　大野　澄美玲　　３０１６　大家　理伸 ３０２４　海田　美幸　　　　３０３８　小谷　有希子 ３０４２　左近　郁絵　　　　３０４８　杉本　倫子 ３０５１　瀬川　朋未　　　　３０６８　永井　涼子 ３０７０　中山　知倫　　　　３０８７　松尾　悠紀 ３１００　山本　真　　　　　３１０３　米倉　伸彦. 解剖 · おさらい. 腸神経系 Enteric Nervous System. 外来神経系 　・ 交感神経系 　・ 副交感神経系. 壁内神経系

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テーマ２ 摘出モルモット回腸 に対する薬物の作用

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Presentation Transcript

  1. 薬理学実習発表会 テーマ２摘出モルモット回腸に対する薬物の作用

  2. 理論編 メンバー ３０１５　大野　澄美玲　　３０１６　大家　理伸 ３０２４　海田　美幸　　　　３０３８　小谷　有希子 ３０４２　左近　郁絵　　　　３０４８　杉本　倫子 ３０５１　瀬川　朋未　　　　３０６８　永井　涼子 ３０７０　中山　知倫　　　　３０８７　松尾　悠紀 ３１００　山本　真　　　　　３１０３　米倉　伸彦

  3. 解剖·おさらい

  4. 腸神経系 Enteric Nervous System 外来神経系 　・交感神経系 　・副交感神経系 壁内神経系 ・アウエルバッハ神経叢（筋層間神経叢）　　　　　　　 …腸管の運動を制御 ・マイスナー神経叢（粘膜下神経叢） …分泌や吸収などの粘膜機能 　平滑筋の直接的神経支配と壁内神経叢のニューロンへのシナプスを介した支配とがある

  5. アセチルコリンについて～生理機序～

  6. Achの生合成 ＊コリンの取り込み コリン輸送体 へミコリニウムで抑制 コリン Na+ 共輸送 Cell 外 Cell 内 Ach生合成の律速段階

  7. CH3 CH3 N+ CH2CH2OH CH3 Choline CH3 CH3 N+ CH2CH2OH CH3 Choline アセチルコリン　　　エステラーゼ コリンアセチル　　トランスフェラーゼ CH3 CH3 N+ CH2CH2OCCH3 CH3 O Acetylcholine CH3COOH Acetic acid CH3 C S CoA O HS CoA Achの生合成

  8. H+ Achの貯蔵 ATP, プロテオグリカン含む 逆輸送 成熟した小胞体

  9. ＡＣｈの遊離 ・ACｈ遊離は数千分子のACｈが一つの量子として遊離の最小単位となり、非連続的な遊離が行われるという量子的遊離の性質を持っている。 量子的遊離のvesicle説 神経終末にシナプス小胞が存在し、その内に数千～数万分子のACｈを含むという事実 ACｈが量子的遊離を起こすという事実 遊離されるACｈはシナプス小胞内のものである ＋ つまり、神経興奮により終末内に流入したCa２＋が、シナプス小胞と細胞膜を融合させ、小胞内のACｈを細胞外へ遊離する(exocytosis)と考えられる。

  10. Ach Na＋ ＡＣｈの遊離（静止状態） 神経が静止状態にある時も１～数個のシナプス小胞から自発的にACｈが遊離される。 このACｈがACｈR内のNa＋チャネルを開口して終板に微小な脱分極を起こさせている。 AChR こうして起こる脱分極を微小終板電位（MEPP)と呼ぶ。

  11. Ach Ｃａ２＋ Na＋ Na＋ AChの遊離（神経興奮時） 神経終末に活動電位が到達すると膜のCa２＋チャネルが開口し、Ca２＋が流入する。 神経終末でのCa２＋増加が引き金となり数百の量子が同時に遊離され、ACｈR内のNa＋チャネルが開き、 Na＋が流入し、MEPPの相加によって終板電位（EPP)を発生させる。終板電位により、電位依存性Na＋チャネル付近の電位が閾値に達するとNa＋チャネルのゲートが開き、自己再生的に活動電位となる。 電位依存性Ca２＋チャネル 電位依存性Na＋チャネル AChR

  12. フィードバック阻害 酢酸 分解 ACh AChE AChE Mit アセチル－CoA ＋ コリン N M M Ｃａ２＋ N ACｈの生成・貯蔵・遊離・分解・フィードバック阻害 電位依存性Ca２＋チャネル N:ニコチン受容体 M:ムスカリン受容体

  13. アセチルコリン受容体 ①ニコチン受容体

  14. ②ムスカリン受容体

  15. アセチルコリンについて～平滑筋への作用～

  16. 自律神経系 ② ① 節後神経 交感神経系 副交感神経系 節前神経 ACｈ 神経伝達物質 ACｈ ニコチン 受容体 ニコチン 受容体 NE ACｈ アドレナリン 受容体 ムスカリン 受容体

  17. NE アドレナリン受容体 細胞膜 β2 Gs AC 促進 ATP cAMP↑ ①PKAの活性化 ②ミオシン軽鎖の 　リン酸化を抑制 筋弛緩

  18. ACh ① ② ムスカリン受容体 細胞膜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 M2 M3 Gi Gq cAMP ↓ PLC　促進 DG PKA ↓ IP3 PLC　促進 筋小胞体 PIP2 Ca2+↑＋CAMComplex カルモジュリン依存ミオシン軽鎖キナーゼ　活性 ミオシン軽鎖　リン酸化 ATPase活性化 筋収縮

  19. ヒスタミンについて

  20. 抗原 PIP2 Lyn Ｓｙｋ DG PLC IP4 IP3 PKC ER [Ca2+] Ca2+ CaMK 細胞骨格 蛋白 リン酸化 ヒスタミン

  21. ヒスタミン受容体のサブタイプ

  22. Ca2+↑＋CAMComplex MLCK活性 ミオシン軽鎖　リン酸化 筋収縮 H1 R O C 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　細胞膜 Gq PLC　促進 DG IP3 筋小胞体 PIP2 ATPase活性

  23. DMPPについて

  24. DMPP ＊ジメチルフェニルピペラジニウム ＊ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト ＊自律神経節興奮薬 ＊初期脱分極を起こす ＊一部はムスカリン様作用を示す

  25. CH CH CH 3 3 3 化学式 + N N N N ニコチン DMPP

  26. まとめ

  27. M2 M3、H1 R O C Ca２＋ 　　　ポ 　　　ン　 　　　プ 細胞膜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 Gi Gq cAMP↓ PLC　促進 DG PKA ↓ IP3 筋小胞体 PLC　促進 Ｒ Ｒ 筋小胞体 PIP2 Ca2+↑＋CAMComplex Ca²+供給源： ・細胞外から　ROC （receptor operated Ca²+ channel) ・細胞内Ca²+ストアから MLCK活性 ミオシン軽鎖　リン酸化 IICR(IP3誘起性Ca²+放出）IP3R CICR(Ca²+誘起性Ca²+放出）RyR ATPase活性 筋収縮

  28. ２＋ Ca -CaM ４ ２＋ + 4Ca+CaM MLCK(不活化) ２＋ Ca –CaM・MLCK(活性化) ４

  29. 結果

  30. 略語 ACh（Acetylcholine) His(Histamine) DMPP (Dimethylphenylpiperazinium) C６ (Hexamethonium) Atr(Atropine) DPH (Diphenhydramine)

  31. 方法 ①アゴニストを投与し収縮高を測定する ②３回洗浄、５分後１回洗浄、さらに５分待つ ③アンタゴニストを投与 ④１分後アゴニストを投与し収縮高を測定する ⑤ ３回洗浄、５分後１回洗浄、さらに５分待つ

  32. アゴニスト ACｈ　２×１０－４M、０．２ｍｌ Histamine　 ２×１０－４M、０．２ｍｌ Dimethylphenylpiperazinium 　２×１０－３M、０．２ｍｌ　 →Tyrode液４０ｍｌの入った腸管懸垂槽に投与

  33. アンタゴニスト Hexamethonium 　２×１０－３M、０．６ｍｌ Atropine　 ２×１０－４M、０．２ｍｌ Diphenhydramine 　 ２×１０－４M、０．２ｍｌ　 →Tyrode液４０ｍｌの入った腸管懸垂槽に投与

  34. His ACｈ ACｈ シンプルな腸管収縮モデル ヒスタミン受容体 ムスカリン性受容体 ニコチン性受容体 His（Histamine)

  35. His シンプルな腸管収縮阻害モデル DPH ACｈ ACｈ Atr C6 His(Histamine) C６ (Hexamethonium) Atr(Atropine) DPH (Diphenhydramine)

  36. 解析 収縮率：平均値±標準偏差 t検定(両側)によるcontrolに対する有意差検定 *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.

  37. DPH ACh ACh Atr ACｈによる腸管収縮と阻害 ACｈ C6 C６ (Hexamethonium) Atr(Atropine) DPH (Diphenhydramine)

  38. AChの収縮率（％）

  39. AChによる腸管収縮と阻害 ＊＊ ＊＊＊ C６ (Hexamethonium) Atr(Atropine) DPH (Diphenhydramine)

  40. His Histamineによる腸管収縮と阻害 DPH His（Histamine) DPH (Diphenhydramine)

  41. Histamineの収縮率（％）

  42. Histamineによる腸管収縮と阻害 ＊＊＊ C６ (Hexamethonium) Atr(Atropine) DPH (Diphenhydramine)

  43. DPH DMPP ACｈ C6 Atr Dimethylphenylpiperaziniumによる腸管収縮と阻害 DMPP(Dimethylphenylpiperazinium） C６ (Hexamethonium) Atr(Atropine) DPH (Diphenhydramine)

  44. Dimethylphenylpiperaziniumの収縮率（％） T検定　　　　　　　　　　　　　　　　　　1.25484×10-73.10436×10-84.50699×10-6

  45. Dimethylphenylpiperaziniumによる腸管収縮と阻害 ＊＊＊ ＊＊＊ ＊＊＊ DMPP（ Dimethylphenylpiperazinium ） C６ (Hexamethonium) Atr(Atropine) DPH (Diphenhydramine)

  46. Dimethylphenylpiperaziniumの個々の結果

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