Introduction aux maladies immunoinflammatoires

1. Introduction aux maladies immunoinflammatoires

2. Tous les phénomènes immunoinflammatoires  ne sont pas autoimmunitaires

3. Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

4. Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires • Interactions « anormales » de l’immunité adaptative • avec un antigène microbien • Ex. cryoglobulines chez les porteurs HCV, Glomérulonéphrite poststreptococcique • avec un antigène non microbien de l’ environnement • Ex. rhinite pollinique, maladie sérique • avec un antigène du soi • Ex. thyroïdites autoimmunes

5. Interactions anormales de l’immunité adaptative avec un antigène • Soit parce que l’antigène ne devrait pas être là • Hépatite C, dispositif interne contaminé • Soit par dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative • Rupture de tolérance • Maladies autoimmunitaires sensu stricto • Perturbations de la balance Th1/Th2 • Excès Th2 : atopie • Excès Th1 : sarcoïdose

6. Sarcoïdose

8. Dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative • Multiples facettes • Différenciation • Homéostasie • Activation • Migration • Fonctions effectrices • Multiples gènes impliqués

9. Autoimmunité sensu stricto ?

10. Deux grands types de maladies autoimmunitaires • Rupture de tolérance fortuite et ponctuelle survenant sur un SI adaptatif « normal » • Exemple : diabète de type I, thyroïdite, Biermer • Rupture de tolérance survenant comme conséquence d’une dérégulation profonde des réponses du SI adaptatif • Lupus, sclérodermie, Sjögren, …

11. Dans beaucoup de maladies de système, l’autoimmunité est une conséquence parmi d’autres de l’anomalie de régulation de la réponse adaptative • Elle n’est donc pas nécessairement spécifique d’une maladie donnée (cf. anticorps antinucléaires dans de multiples maladies) • Elle n’explique pas nécessairement toutes les manifestations cliniques de l’affection • Les autoantigènes reconnus ne sont pas nécessairement les mêmes chez tous les malades qui présentent la même maladie

12. Dans la plupart des cas, la mise en évidence d’un autoanticorps a peu de valeur en dehors d’un contexte clinique • La recherche des autoanticorps n’a pas de place dans un bilan de screening

13. Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

14. Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires • Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales • Crohn?

17. Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires • Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales • Anomalies intrinsèques des réponses de l’immunité naturelle = de la régulation des réponses inflammatoires • Exemple : fièvres familiales méditerranéennes, œdème angioneurotique, maladies impliquant des polymorphismes du TNF-a

18. Fièvre méditerranéenne familiale

19. Œdème angioneurotique

22. Œdème angioneurotique • Poussées d’œdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures

23. L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

25. Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase • Le déficit se caractérise par une formation accrue de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif) • Forme génétique • Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est réduite). Fréquence : 1/1000 • Forme acquise • Apparition d’une protéine anormale qui inhibe l’activité de l’inhibiteur (syndromes lymphoprolifératifs)

26. Déficit en inhibiteur de C1 estérase • Diagnostic • Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase • Chute de C4 • Traitement • Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des androgènes faibles (danatrol) • Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide e-aminocaproïque • Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion

27. Polymorphismes du gène du TNF-a • Behcet • Polyarthrite rhumatoïde • Crohn • ….

28. Une régulation anormale des réponses naturelles peut favoriser la rupture de tolérance par l’immunité adaptative

29. Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

30. Hypersensibilité • Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte • L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

31. Hypersensibilité • Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité! • Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité) • Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent

32. Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

33. Autoimmunité sensu stricto ?

34. Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

35. Génétique complexe des maladies immunoinflammatoires • Multiples gènes impliqués à plusieurs niveaux • Réponse adaptative • Réponse naturelle • Médiateurs de l’inflammation • Pénétrance et expression variables • Importance des facteurs d’environnement • Infections (mimétisme moléculaire) • Toxiques (ex. Goodpasture)

36. Réactivité croisée A Peptide microbien Peptide du soi

37. Mimétisme moléculaire • Certains agents infectieux ont des antigènes très proches d’antigènes du soi (homologie de séquence ou de structure) • Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B • Dans le contexte infectieux propice à la rupture de tolérance un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi

38. Mimétisme moléculaire

39. HLA et maladies autoimmunitaires • Implication directe d’une molécule HLA de classe I ou II ou déséquilibre de linkage avec gène immunorégulateur de la région centrale?

40. 150-200 gènes potentiellement impliqués

41. Un exemple : l’haplotype HLA A1B8DR3 • nombreuses associations • perte accélérée de lymphocytes CD4+ dans l’infection par le VIH • diabète de type 1 (et dans une moindre mesure autres endocrinopathies autoimmunes) • maladie coeliaque • lupus érythémateux systémique • sclérodermie

42. L’haplotype HLA A1B8DR3 • nombreuses associations • hypogammaglobulinémie commune variable (CVI) • déficit en IgA • sarcoïdose • cirrhose éthylique • cryoglobulinémie sur hépatite C

43. Un profil immunoinflammatoire intrinsèquement différent

44. HLA et autoimmunité vs. HLA et maladie autoimmunitaire • La génétique des maladies autoimmunitaires est complexe : • un contexe génétique favorisant l’autoimmunité elle-même est nécessaire, mais un contexte génétique particulier est en plus requis pour que cette autoimmunité se révèle sous la forme d’une maladie

45. Le décours clinique d’une maladie immunoinflammatoire impliquant l’immunité adaptative dépend du type de lymphocyte T CD4 qui intervient

47. Hyper-activation Th2 • Maladies liées aux IgE (hypersensibilité de type I) • Maladies liées aux éosinophiles • Hyper-activation Th1 • Granulomes, hypersensibilité de type IV • Th2>Th1 • Maladies liées aux anticorps (non IgE) • Effets pathologiques directs (hypersensibilité type II) (ex. Goodpasture) • Complexes immuns circulants (hypersensibilité type III)