Рационална примена антибиотика

Рационална примена антибиотика проф. др Слободан Јанковић

Подела антибиотика Бактериостатици Бактерициди

Бета-лактамски антибиотици • Пеницилини • Цефалоспорини • Карбапенеми • Монобактами

Пеницилини • Синтетише их гљивица Penicillium • Постижу терапијску концентрацију у већини ткива • Слабо продиру у ЦНС • Излучују се преко бубрега • Нежељена дејства: преосетљивост, нефритис, неуротоксичност

Природни пеницилини • ПеницилинГ, пеницилин В

Антистафилококни пеницилини • Метицилин • Нафцилин • Оксацилин • Диклоксацилин • Клоксацилин

Аминопеницилини • Амоксицилин +/- клавуланат • Aмпицилин +/- сулбактам

Антипсеудомонасни пеницилини • Карбеницилин • Тикарцилин +/- клавуланат • Пиперацилин +/- тазобактам

Цефалоспорини • Структурно слични пеницилинима • Добро продиру у већину ткива, 3.и 4.генерација у ЦНС • Излучивање преко бубрега • Нежељена дејства • алергија • неподношење алкохола • анти-витамин K

Монобактами • Азтреонам • један прстен • узак спектар: грам-негативни аероби • Enterobacteriacea • Pseudomonas • даје се IV/IM • излучује се преко бубрега • нема укрштене алергије • неж. дејства: флебитис, оспа,пораст трансаминаза

Карбапенеми • Меропенем/имипенем/ертапенем • широк спектар • активни против MRSA • дају се IV • продире у ЦНС • излучивање преко бубрега • циластатин • неж. дејства: еозинофилија, неутропенија, проконвулзивно дејство

Ванкомицин • Трициклични гликопептид • инхибира синтезу ћелијског зида • Делује на грам-позитивне бактерије • Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме • Продире довољно у ЦНС • елиминација преко бубрега • Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека, ототоксичност, нефротоксичност

Инхибитори синтезе протеина • Рибозом човека • 80S • 40S • 60S • Рибозом бактерије • 70S • 30S • 50S

Тетрациклини • Изоловани из Streptomyces aureofaciens • реверзибилно блокирају 30S подјединицу • Продиру у синусе, пљувачку и сузе • Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи--> реапсорпција-->излуч. урином • Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност, фототоксичност, таложење у костима и зуб. • Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце испод 8 година

Аминогликозиди • Изоловани из Streptomyces и Micormonospora • Иреверзибилно блокира 30S подјединицу • активни транспорт у бактерију • слабо продиру у ткива и ЦНС • КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ • излучивање преко бубрега • нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност

Макролиди • Макроциклични лактони • Иреверзибилно блокира 50S подјед. • Терапијске концентрације у орофарингеалним и респираторним секрецијама • Не продиру у ЦНС • Метаболишу се у јетри, излучују у столици и мокраћи • Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност, хепатотоксичност

Други макролиди Кларитромицин Азитромицин

Хлорамфеникол • Изолован из Streptomyces • Реверзибилно се везује за 50S подјединицу • Широк спектар дејства • Индикован за тешке аеробне инфекције • Одлично продире у ЦНС • Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у урину • Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија, апластична анемија, синдром сиве бебе

Клиндамицин • Полусинтетски дериват линкомицина • Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу • Делује на анаеробе и грам + аеробе • Користан за инфекције главе и врата • Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у ЦНС • Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у урину • Нежељена дејства: оспа, неутропенија, тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис

Инхибитори метаболизма • Сулфонамиди • Tриметоприм • Спречавају стварање фолне киселине, неопходне у синтези нуклеинских база

Сулфонамиди • Потичу из протозила • Компетитивни антагонисти PABA-е • Продиру у ЦНС и плаценту • Метаболизам у јетри, излучивање у урину • Неж. дејства: оспа, ангиоедем, Stevens-Johnson синдром, керниктерус • Избегавати у трудноћи и код беба

Триметоприм • Инхибира дихидрофолат-редуктазу • 1000x већи афинитет за бактеријски, него за хумани ензим • Сличан спектар и фармакокинетика као код сулфонамида • Нежељена дејства: макроцитна анемија, леукопенија

Ко-тримоксазол (TMP/SMX) - Бактрим • Делују синергистички

Инхибитори функције или синтезе нуклеинских киселина • Флуорохинолони • БлокирајуДНК гиразу • Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у хрскавицу и кости • Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко столице и урина • Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност, нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива • Не примењивати код трудница и дојиља • ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу

Фосфомицин • Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3-енолпирувилтрансферазу • Онемогућава везивање пептидних ланаца за полисахаридне ланце (гликан) • Користи се за лечење уринарних инфекција у само једној дози од 3г орално • Може се примењивати у трудноћи

Фосфомицин • Делује на део сојева псеудомонаса, на протеус, серацију, ешарихију коли, али и на стафилокок • Нежељена дејства: оштећење костне сржи, нефротоксичност, провоцира напад бронхијалне астме • Бол у трбуху и главобоља

Основни принципи рационалне примене • На основу локализације инфекције, може се претпоставити о ком узрочнику се ради • Емпиријски изабрати антибиотик при првом контакту са пацијентом • Узети узорке за микробиолошки преглед пре почетка примене антибиотика

Основни принципи рационалне примене - наставак • После 48-72 сата преиспитати ефикасност антибиотика, и у светлу микробиолошких налаза одлучити се за наставак примене или промену антибиотика • Примењивати антибиотик довољно дуго за инфекцију о којој је реч

Испитивање осетљивости микроорганизама на антибиотике • антибиограм са дисковима – говори само да ли је бактерија осетљива или не на одређени антибиотик • Е-тест – одређује минималне инхибиторне концентрације (МИК) за сваки од антибиотика

Колико вреди антибиограм? • антибиограм не разликује између контаминације и инфекције; контаминација се не лечи антибиотицима • често in vitroосетљивост антибиотика не значи да ће се исти ефекат остварити у организму човека; примери антибиотика-микроорганизама код којих је антибиорам непоуздан: • пеницилин и хемофилус инфлуенце • аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле • клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок, листерија • цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија, бартонела • сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни стафилокок • често се на месту инфекције не постиже довољна концентрација антибиотика

Кључни фактори ефикасности антибиотика • На ефикасност антибиотика утичу два елемента in vivo: • Фармакокинетика, • Фармакодинамика антибиотика, која одређује везу између микроорганизма и антибиотика током времена, узимајући у обзир ефекте варијација у концентрацији лека на динамику раста микроорганизма

Минимална инхибиторна концентрација и клинички ефекат • Осетљивост микроорганизма на антибиотикin vitro се мери минималном инхибиторном концентрацијом : константна концентрација лека која још увек инхибира раст микроорганизама • Међутим, концентрација лекаin vivoније стална, тако да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад МИК-а одређеног микроорганизма детерминише убијање бактеријаin vivo.

Минимална инхибиторна концентрација (MIC)је најнижа концентрација лека која спречава видљив раст микроорганизама на подлози током16 до 20 часова, на 35ºC

Минимална бактерицидна концентрација (MBC)је најнижа концентрација лека којаможе да уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC

Сви антибиотици се могу сврстати у две велике групе • Антибиотици чији ефекат зависи од времена у коме су микроорганизми изложени леку • Антибиотици чији ефекат зависи од концентрације лека којој су микроорганизми били изложени (тј. од величине површине испод криве, која је утолико већа, уколико се лек примењује ређе)

Антибиотици чији ефекат зависи од концентрације • Ове лекове треба дозирати једном дневно, јер су површина испод криве и максимална концентрација већи • Код респираторних инфекција ванболничких пацијената треба постићи ПИК/МИКоднос од 25 до 30 • У ову групу антибиотика спадају: метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и аминогликозиди

Антибиотици чији ефекат зависи од времена • Убијање бактерија настаје када слободна фракција лека у крви превазилази МИК одговарајућег микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала. • Ово важи за екстраћелијске патогене, где је концентрација лека у интерстицијалној течности у директној равнотежи са нивоом у крви • β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од времена, затим макролидима, тетрациклинима, гликопептидима, триметоприму, линезолиду

Када је заправо ефекат постигнут? • Бактериостатски ефекат се постиже када је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24 часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи од 25 до 30, или када је однос максималне концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3. • Максимални бактерицидни ефекат се постиже када је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24 часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи од 100 до 125, или када је однос максималне концентрације слободног лека и МИК-а већи од 10 до 12.

ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо спречавањераста бактерија које се наставља и послепрестанкаизлагања антибиотику Постантибиотски ефекат одражава време потребно микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и поново успостави нормалан растОва појава је први пут описана четрдесетих година прошлог века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе и стрептококе

Фармакокинетски параметри који се користе за одређивање микробиолошке активности антибиотика су: Максимална концентрација лека у плазми: CpВреме полу-елиминације: Т ½Пoвршина испод криве концентрација лека / време: AUCВреме током кога је концентрација лека изнад вредности MIC или MBC

Концентрација лека (мг/л) Cmax Ke=нагиб силазног дела криве = 0.693/Т1/2 Cmax/2 Површина испод криве (ПИК) Време (часови) Минимална инхибиторна концентрација

 При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку активност и фармакокинетикуНажалост, већина клиничара бира антибиотик само на основу његове микробиолошке активностиТо је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати задовољавајући исходЗато морамо истовремено размотрити оба ова параметра; дакле, важна је и фармакокинетика

Фактори које треба размотрити приликом избора антибиотика • спектар дејства • продирање у инфламирана ткива • резистенција на антибиотике • нежељена дејства антибиотика • трошкови • најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена лека кошта око 10$) • употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације • монотерапија кад год је то могуће

Главни пут елиминације антибиотика Хепатобилијарни хлорамфеникол доксициклин макролиди клиндамицин метронидазол изониазид пиразинамид рифампицин итраконазол Ренални бета-лактами аминогликозиди бактрим флуорохинолони ванкомицин флуконазол тетрациклин

Дозирање у инсуфицијенцији јетре/бубрега • Инсуфицијенција јетре • ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50% • алтернативно, користити антибиотик који се елиминише преко бубрега у нормалној дози • Инсуфицијенција бубрега • ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док дозни интервал остаје исти • ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и удвостручити дозни интервал • алтернативно, користити антибиотик који се елиминише превасходно преко јетре

Бактерициди/бактериостатици • за већину инфекција није важно да ли је антибиотик који је изабран бактерицид или бактериостатик • бактерициди се морају користити само код инфекција код којих је приступ леукоцита бактеријама отежан: ендокардитис, менингитис и фебрилна леукопенија.

Прелазак са парентералне на оралну терапију • прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по побољшању стања пацијента (обично после 72 сата) • предности: смањење трошкова, скраћен боравак у болници, мање инфекција и.в. линија • могућ је само код антибиотика који имају добру биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин, метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин, бактрим, хинолони.

Трајање антибиотске терапије • најчешће је 7 дана • 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних инфекција • продужена примена антибиотика је потребна код следећих стања: • 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис, акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес мозга, субакутни бактеријски ендокардитис • 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис • 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа • 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис

Егзацербација хроничног бронхитиса

Рационална примена антибиотика

Рационална примена антибиотика

Presentation Transcript