浅谈中药制剂的研发

1. 浅谈中药制剂的研发 —— 复方参芍注射剂的研发心得

2. 中医药学从起源到形成独特完整的理论体系，经历了五千年的历史，是我国古代科学技术中保存最完整、最具实际效益和生命力的学科之一。中医药学从起源到形成独特完整的理论体系，经历了五千年的历史，是我国古代科学技术中保存最完整、最具实际效益和生命力的学科之一。 与西方化学药品相比，传统中药作用缓和，不能满足急、重病症用药的需要；同时传统中药制剂还暴露了剂型陈旧、工艺落后等缺点，这些都很大程度上影响其医疗作用的发挥。

3. 中药现代化 中药现代化的主要目标是： 安全、有效和质量稳定、可控

4. 一、质量控制

5. 一、质量控制 1、中药质量控制的历史演变 19世纪前 • 历代本草对药材特征的描述：包括图形、形状、大小、颜色、气味、表面特征、质地、断面等。 • 药材的性状鉴别：包括传统的鉴别手段：火烧、水试、划痕、品尝等。 • 中药制剂：丸散膏丹、神仙难辨

6. 一、质量控制 1、中药质量控制的历史演变 19世纪-20世纪50年代 • 随着植物学、动物学、化学的发展，引入了基原鉴别、显微鉴别、理化鉴别物理常数（比重、旋光度、折光率等）、荧光分析法、分光光度法、初步的色谱分析。 • 中药制剂：含生药原粉的制剂可通过显微鉴别对所含成分进行鉴别。

7. 一、质量控制 1、中药质量控制的历史演变 20世纪50年代至今 • 现代分析技术的迅猛发展，极大的促进了中药的基础研究、中药质量控制水平的提高。 • 紫外、红外、荧光、原子吸收光谱 • 质谱、核磁共振谱 • 色谱（薄层、气相、液相）、色谱-质谱联用 • 扫描电镜、X射线衍射、DSC、电泳技术、分子生物学技术、统计分析、计算机图像分析、聚类分析。 • 中药制剂：深入到分子水平，可明确定性、定量。

8. 一、质量控制 2、中药含量测定的现状 三版药典含量测定方法比较

9. 一、质量控制 3、以提取物为原料的中药制剂提高质量标准需注意的问题 • 金银花提取物12g，原质量标准中有提取工艺和含测方法，采用分光光度法测定，含绿原酸类成分不得少于30%。 • 处方量不变，含测方法改为高效液相色谱法，规定提取物中含有绿原酸不得少于8.0%。

10. 一、质量控制 3、以提取物为原料的中药制剂提高质量标准需注意的问题 • 传统观念认为高效液相色谱法比分光光度法专属性强，并认为在中药的质控方面采用前者即提高了质量标准。 • HPLC法在准确性和精确性方面是有优势，因此，新药的质量标准中常常以此作为含测方法，质量标准相比而言更加可控，这一点不容置疑。 • 但是，对于以提取物作为处方原料的制剂，某些专属性较差的含测方法，其质量控制的对象可能是某一类成分。

11. 二、安全性评价 —— 中药注射剂

12. 二、安全性评价 • 安全性评价是新药进入临床研究不可缺少的临床前研究的重要部分。 • 尽管中药已有几千年的人用历史，也积累了大量的临床应用经验，相对于化学药物而言，具有作用缓和、毒性低的特点，但这并不意味着我们对中药安全性的认识已完善、全面。 • 随着科学技术进步，相应的新技术、新工艺用于中药新药的开发，会有大量新处方、新成分的品种不断出现，因此，更要求我们不应该简单地将“中药是安全的”观点套用于中药新药。

13. 二、安全性评价 ？ “新”，本身就意味着它的未知性，意味着前所未有，意味着它总有不同于已有老药的方面，意味着它往往超出人们原有的知识、经验和评价手段所能达到的预测能力。因此，更应重视其安全性评价。 中药新药是安全的吗

14. 二、安全性评价 • 自1960年至1993年共33年间，有780篇报告报道了3000余例中药引起的不良反应，其中注射剂引起的仅占6.3%； • 但自1990-1999年的十年时间内，在460篇报告中所报道的1291例中药不良反应事件中，由注射剂所引起的高达55.6%，其中主要是变态反应。

15. 二、安全性评价 1、中药注射剂现行临床前变态反应评价方法的局限性 政策法规相关要求有待改进 • 1999年以前制定的《中药新药毒理学研究指南》中并未对中药注射剂的安全性评价单独提出要求。1999年颁发了《中药注射剂研究的技术要求》，并于2004年进行了第二稿的修改，开始重视中药注射剂的安全性及质量可控性的评价。 • 《技术要求》规定：① 针对I型变态反应进行全身主动过敏试验；② 要求必须进行皮肤被动过敏试验；③ 根据药物的作用特点，选择其他评价过敏反应的试验进行评价。

16. 二、安全性评价 1、中药注射剂现行临床前变态反应评价方法的局限性 政策法规相关要求有待改进 • 而实际上，中药注射剂临床使用过程中所引发的变态反应包括I-IV型变态反应： • I：过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道及皮肤过敏反应； • II：溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜 • III：血清病、肾小球基底膜肾炎 • IV：接触性皮炎、湿疹。 不严格、不全面、不系统

17. 二、安全性评价 1、中药注射剂现行临床前变态反应评价方法的局限性 相关评价技术有待改进 • 《中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则》中，关于溶血性的评价方法有四种： • I：常规体外试管法（肉眼观察法） • II：改进的体外溶血性试验方法（分光光度法） • III：体外红细胞计数法 • IV：体内溶血实验法（红细胞计数法） 不可靠

18. 二、安全性评价 1、中药注射剂现行临床前变态反应评价方法的局限性 相关评价技术有待改进 2 种溶血性试验方法在复方参芍注射剂研究中的应用 I：常规体外试管法（肉眼观察法） II：改进的体外溶血性试验方法（分光光度法）

19. 2 种溶血性试验方法在复方参芍注射剂研究中的应用 方法一：常规体外试管法( 肉眼观察法) 37 ℃水浴中温孵3h ,观察1-3h 内各管的溶血程度。 方法二：改进的体外溶血试验法( 分光光度法) 37℃水浴中温孵3h后，将各管的溶液置入干燥离心管中离心，取上清在分光光度计上545nm处扫描，以蒸馏水为空白读取各管吸光度(OD) 值。 溶血率(%)= (ODt-ODnc) / (ODpc-ODnc)×100% ODt为试验管吸光度;ODnc 为阴性对照管吸光度;ODpc 为阳性对照管吸光度。 溶血率> 5 %表明出现了溶血，不宜注射使用。

20. 二、安全性评价 2、中药注射剂与安全性有关的质量控制 • 注射剂的常规检查 • 特殊检查：色泽、pH值、蛋白质、鞣质、炽灼残渣、重金属、砷盐、草酸盐、树脂、钾离子、澄明度、热原、不溶性微粒、溶血与凝聚、刺激性、异常毒性、过敏反应、有机溶剂残留量等。 • 含有Tween-80的鞣质检查会出现假阴性

21. 三、重视中药注射剂的立项

22. 三、重视中药注射剂的立项 1、法规技术要求愈趋严格 • 注册管理办法规定：未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及制剂，其单一成分的含量应当占总提取物的90%以上。 • 有效部位制成的制剂，其有效部位的含量应占总提取物的50%以上。 • 净药材投料的静脉注射剂，含测成分应不低于总固体量的25%（肌注20%），有效部位投料的静脉注射剂，有效部位的含量应不低于总固体量的80%（肌注70%）

23. 三、重视中药注射剂的立项 2、中药注射剂应以临床急、重症为适应症 • 注射剂的主要优点在于直接注射于组织或进入血液，起效较快。但正是因为给药途径的特殊性，一旦发生不良反应，其严重程度和对患者生命的危害程度远远高于其它剂型。 • 因此，从效益-风险综合分析的角度，《中药注射剂研究的技术要求》规定，注射剂应根据临床急、重症等用药需要的原则，换言之，如果用于普通适应症的预防或治疗，则应谨慎选择。

24. 三、重视中药注射剂的立项 3、中药注射剂应比非注射剂有明显的疗效优势 • 一般情况下，中药注射剂的安全性比非注射剂差，因此只有当其有明显的疗效优势时才有上市的价值。在立题时应该进行注射给药与非注射给药途径的比较研究，来判断说明选择注射给药的合理性。 • 新开发品种建议主要进行与口服途径的药效学比较，如果主要药效学未显示出明显的差异，应选择口服剂型进行开发。

25. 三、重视中药注射剂的立项 4、中药注射剂处方成分应基本清楚 • 《药品注册管理办法》规定：中药注射剂的处方成分应当基本清楚。 • 为了达到尽量减少无效成分或有害成分进入血液的目的，中药注射剂特别是静脉给药的注射剂，应该对处方中各成分与疗效的关系进行深入的研究。

26. 四、口腔崩解片 ——探索中药注射剂研发新思路

27. 1、口腔崩解片简介 口腔崩解片是在分散片、咀嚼片基础上进行的更深层次的研究，技术含量高，其最显著特点是不需用水送服，在口腔内遇到唾液就能够迅速崩解、分散或溶解后将药物服下。 1998年，口崩片的定义首次出现在出版物中。截至到2005年，国外已上市的化学药物口腔速崩片品种已有50余个，而且还上市了多个复方植物药及其提取物的口腔速崩片。1996年，全球口腔速崩片销售额近2亿美元。2002年，氯雷他定口腔速崩片一个产品的销售额就达3.83亿美元。

28. 1、口腔崩解片简介 ①胃肠道残留少，副作用低，在药物到达胃肠道之前能迅速分散成细微的颗粒，药物在胃肠道内大面积分布，吸收点增多，吸收充分，使生物利用度提高而局部刺激性减小； ②可迅速崩解及溶解，起效快，不易产生耐药性； ③部分药物可通过粘膜吸收，避免药物的肝首过效应； ④服用方便，不需用水送服，特别适合吞咽能力差的老年人、儿童及卧床病人，而且在许多不便取水的情况下亦可服用。

29. 2、复方参芍口腔崩解片设计思路 选用白芍和人参茎叶皂苷组方，方中白芍的提取物具有活血化瘀、抗血小板凝聚以及抑制冠脉痉挛的功效；人参茎叶皂苷主要作用于心血管系统，可有效改善冠脉血流量。两药合用起到扶正固本、标本兼治之功，用于冠心病、心绞痛疾病的治疗，具有重要意义。 口腔的特殊生理结构 咀嚼粘膜：硬腭和牙龈表面，高度角质化 内衬粘膜：除舌背部以外的口腔组织表面,未角质化 特性粘膜：舌背部，具有咀嚼粘膜和内衬粘膜的特性

30. 2、复方参芍口腔崩解片设计思路

31. 小结 • 避免常规的线性思维模式，应用单一化学成分分析的观点，将中药西药化管理。应该建立一套适用于中药特点的质量控制标准。 • 重视中药安全性评价，尤其注射剂的安全性。 • 将制剂新技术应用的中药现代化建设中来。