benefici e limiti della terapia antivirale nell epatite c n.
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Benefici e Limiti della terapia antivirale nell’Epatite C

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Benefici e Limiti della terapia antivirale nell’Epatite C. Trattamento dell’epatite C. 100. PegIFN/ ribavirin (6-12 mos) [6,7]. 80. Interferon/ ribavirin (6-12 mos) [3,4]. 50-60. PegIFN monotherapy (6-12 mos) [5,6]. 60. SVR (%). Standard interferon (12-18 mos) [2,3]. 38-43. 40.

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
trattamento dell epatite c
Trattamento dell’epatite C

100

PegIFN/ribavirin

(6-12 mos)[6,7]

80

Interferon/ribavirin

(6-12 mos)[3,4]

50-60

PegIFNmonotherapy

(6-12 mos)[5,6]

60

SVR (%)

Standardinterferon

(12-18 mos)[2,3]

38-43

40

Standard interferon

(6 mos)[1]

25-30

15-20

20

8-12

0

1995

1998

2001

1991

1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.

trattare o non trattare
Trattare o non trattare?

Genotipo virus,

Paziente (IL28B)

Stadio istologico e

rischio di cirrosi

Durata dell’infezione

Pianificazione

della vita

Età

Supporto familiare

Mentalità del

paziente

ALT

Occupazione

Manifestazioni

extraepatiche

Coinfezioni

Comorbidità e

controindicazioni

valutare le opzioni trattare o rinviare
Valutare le opzioni: Trattare o rinviare?

Trattare

Rinviare

  • Considera la terapia per ogni paziente
  • Soprattutto per naives e relapsers
  • Urgentemente se può migliorare la condizione futura del paziente
  • Pazienti motivati
  • Difficile aderenza
  • Già difficile la tollarerabilità con terapia di combinazione
  • Fattore prognostico negativo (null e malattia avanzata)
  • Pazienti non motivati
  • Trattamento non urgente
  • Complicate interazioni farmacologiche
svr con boc o tvr nei pazienti na ve genotipo 1
SVR con BOC o TVR nei pazienti Naïve Genotipo 1

100

80

63-75

60

SVR (%)

38-44

40

20

0

PegIFN/RBV

BOC or TVR + PegIFN/RBV

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

fattori predittivi di svr
Fattori predittivi di SVR

ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV nei naïve GT 1

100

79

78

78

74

75

71

62

50

SVR (%)

25

n/N =

118/149

152/213

64/82

207/281

226/ 290

45/73

0

1b 1a

Genotipo

< 800 ≥ 800

HCV RNA (UI/mL)

F0-2 F3-F4

Fibrosi

Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

svr con boc o tvr nei pazienti non responders gt1
SVR con BOC o TVR nei pazienti non responders GT1

100

PegIFN + RBV

69-83

BOC or TVR + PegIFN + RBV

80

40-59

60

SVR (%)

40

29-38

24-29

20

7-15

5

0

NullResponders

Relapsers

Partial Responders

Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

definire correttamente il precedente profilo di risposta del paziente
Definire correttamente il precedente profilo di risposta del paziente
  • Sfida in ambulatorio
    • Mancanza di una documentazione dettagliata
    • Mancanza di definizioni standardizzate di risposta
    • Mancata valutazione del paziente in momenti chiave nel corso della precedente terapia
    • Potenziali buchi nella memoria del paziente
  • Differenziare la previous partial response vs null response
    • Difficoltà nel definire l’esatto declino logaritmico dei livelli di HCV RNA nei momenti chiave della terapia
aderenza
Aderenza
  • Triplice terapia presenta delle sfide con gli impegni del paziente
    • La dose ogni 8 ore
    • Numero di compresse
    • Esigenze alimentari
  • I dati con pegIFN/RBV dimostrano che l’aderenza diminuisce nel tempo
    • L’aggiunta degli IP può peggiorare questo trend

5. Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

l interazione fra farmaci una nuova sfida
L’interazione fra farmaci: una nuova sfida*

*glistudiattualisonoincompleti

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

resistenza agli inibitori delle proteasi
Resistenza agli inibitori delle proteasi
  • La resistenza può svilupparsi rapidamente
  • È ESSENZIALE che il paziente assuma pegIFN/RBV con gli inibitori delle proteasi
  • MAI ridurre la dose degli inibitori delle proteasi
  • STOPPARE sempre l’inibitore delle proteasi se HCV RNA inizia ad aumentare
mutazioni emergenti in corso di terapia con daa
Mutazioni emergenti in corso di terapia con DAA
  • Dati derivanti da pazienti con fallimento terapeutico durante i trials con boceprevir or telaprevir
    • Mutazioni diversificate fra genotipo 1a e 1b
    • Resistenze più comuni nei “null responders” e nel GT 1a

1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011.

non detectabilit delle mutazioni nei pazienti che interrompono la triplice
Non detectabilità delle mutazioni nei pazienti che interrompono la triplice

Telaprevir[2]

Boceprevir*[1]

V36MT548R155KAny mutation

Genotipo 1a HCV

Genotipo 1b HCV

100

100

98

100

94

87

80

80

66

60

60

Cumulative Rate of Wild-Type Variant (%)

60

Pts With Wild-Type Virus (%)

46

40

40

32

22

20

16

20

0

0

0

6

12

18

24

0

3

6

12

16

Mesi dopo la fine della terapia

Mesi dopo la fine della terapia

1. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016. 2. Sullivan J, et al. EASL 2011. Abstract 8.

boceprevir eventi avversi
Boceprevir: eventi avversi
  • Si verificano più frequentemente con Boceprevi rispetto alla combinazione pegIFN/RBV
    • Anemia, neutropenia e disgeusia

Boceprevir [package insert]. May 2011.

telaprevir eventi avversi
Telaprevir: eventi avversi
  • Si verificano più frequentemente con telaprevir rispetto alla combinazione pegIFN/RBV
    • Rash, anemia e sinomi anorettali

Telaprevir [package insert]. May 2011.

quali pazienti hanno maggiore necessit di ulteriori miglioramenti delle cure disponibili
Quali pazienti hanno maggiore necessità di ulteriori miglioramenti delle cure disponibili?
svr con telaprevir e boceprevir in base al tipo di paziente da trattare
SVR con Telaprevir e Boceprevir in base al tipo di paziente da trattare

100

75-83[1,2]

80

68-75[3,4]

53-62[3-4]

60

52-59[1,2]

SVR (%)

29-38[1,6]

40

20

14[5]*

0

Relapser

Naive White/

Nonblack

Naive Black

Partial Responder

Null Responder

Cirrhotic Null Responder

*Pooled TVR arms of REALIZE trial.

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

altri pazienti che necessitano di miglioramento delle cure
Altri pazienti che necessitano di miglioramento delle cure
  • Controindicazioni o scara tollerabilità a pegIFN o RBV
  • Sicurezza ed efficacia di boceprevir e telaprevir non ancora certa in alcune categorie di pazienti
    • Trapiantati
    • Cirrotici
    • Coinfetti HBV e/o HIV
    • Pazienti pediatrici
  • Non utilizzare i nuovi farmaci nella cirrosi scompensata
  • Nonostante pegIFN/RBV siano efficaci nei genotipi 2/3, sono desiderabili migliori opzioni terapeutiche, magari senza l’utilizzo di IFN

Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.

problemi con l uso degli inibitori delle proteasi nella pratica clinica
Problemi con l’uso degli Inibitori delle proteasi nella pratica clinica
  • Incremento eventi avversi
    • TVR: anemia, rash
    • BOC: anemia, disgeusia
  • Complessità del regime terapeutico
  • Numero di compresse
  • Aderenza
  • Resistenze
benefici della response guided therapy
Benefici della Response-Guided Therapy
  • Riduce l’esposizione non necessaria ai farmaci
    • Abbreviando la terapia nei pazienti con alta probabilità di SVR
    • Stoppando precocemente la terapia nei pazienti non responsivi
  • Permette di identificare i pazienti che non necessitano degli inibitori delle proteasi
    • Considerata l’alta probabilità di SVR con pegIFN/RBV
response guided therapy con pegifn rbv nei genotipi 1
Response-Guided Therapy con PegIFN/RBV nei Genotipi 1
  • Permettel’identificazionedeipazientichepossonoabbreviare la terapia da 48 a 24 settimane
  • Cosa dire della response-guided therapy con inibitoridelleproteasi?
rvr guida precoce per il successo terapeutico
RVR: guida precoce per il successo terapeutico
  • I pazienti con RVR hannoun’altaprobabilità di SVR
  • Questo vale per pegIFN/RBV con o senzainibitoredelleproteasi

Ma

  • Con inibitoredelleproteasi, moltipiùpazientiraggiungono la RVR
    • Essavienevalutatadopo 4 settimane di tripliceterapia
necessit di futuri trattamenti semplificati e di breve durata
Necessità di futuri trattamenti semplificati e di breve durata

Boceprevir/telaprevir

  • 24/28 wks min, 48 wks max
  • Duratavariabile:
  • Valutazioniulteriori di HCV-RNA

Nuoveopzioni in sperimentazione

IP BID in IL28B CC

Nuove terapie

Boceprevir

Telaprevir

0

24

28

36

48

0

4

12

24

48

4

12

l attuale standard of care complesso
L’attuale Standard-of-Care è complesso
  • La triplice terapia è complessa:
    • BOC TID: 12 cpr/die
    • TVR TID: 6 cpr/die
    • RBV BID: 4-6 cpr/die
    • PegIFN: 1 fiala/settimana
  • Aumentato rischio di scarsa aderenza e potenziale rischio di resistenza
  • Aderenza a pegIFN/RBV si riduce con il tempo

Treatment Wk

100

97

95

95

100

0-12

89

86

84

13-24

76

80

25-36

37-48

60

Mean Adherence (%)

40

20

0

PegIFN

Ribavirin

(N = 5706)

Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

poche eventi avversi dati preliminari
Poche eventi avversi (dati preliminari)

Studies displayed include those with data through at least 12 wks and with discontinuation rates lower than BOC/TVR.

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Gaultier, et al. APASL 2011. 4. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 1220. 5. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4. 6. Bronowicki JP, et al. EASL 2011. Abstract 1195. 7. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 8. Pol S, et al. EASL 2010. Abstract 1189. 9. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32. 10. Pockros P, et al. EASL 2011. Abstract 1359. 11. Nelson D, et al. EASL 2011. Abstract 1372. 12. Lawitz E, et al. AASLD 2010. Abstract 31. 13. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5. 14. Lawitz E, et al. AASLD 2011. Abstract LB-13.

sommario response guided therapy nei pazienti gt 1
Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti GT 1
  • PegIFN/RBV
    • Response-guided therapy può essere usata per abbreviare la terapia (pochi i pazienti eleggibili)
  • Con la triplice terapia
    • Lead-in può identificare i pazienti che non necessitano di triplice terapia avendo un’alta probabilità di SVR con pegIFN/RBV da soli
    • Response-guided therapy utilizzata per identificare i pazienti che possono abbreviare la terapia da 48 a 24/28 settimane
      • Più numerosi i pazienti eleggibili
      • Può motivare i pazienti a proseguire la terapia
    • Determinante rispettare le futility rules e interrompere la terapia in assenza di risposta
sommario response guided therapy con telaprevir nei pazienti gt1
Sommario: Response-Guided Therapy con Telaprevir nei pazienti GT1
  • Per naive e relapsers
    • Valutazione di HCV RNA alla 4 settimana di trattamento
    • Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA alla 4 settimana
    • Stop se HCV RNA > 1000 IU/mL in 4 o12 settimana o detectabile alla 24 settimana di terapia
  • Partial e null responders
    • 12 settimane di telaprevir + pegIFN/RBV seguiti da ulteriori 36 settimane di pegIFN/RBV
    • Futility stopping rules sono le stesse
    • Null responders, potenziale utilità di informazioni derivanti da 4 settimane di lead-in con pegIFN/RBV
      • Pazienti con declino ≥ 1 log di HCV RNA hanno una risposta migliore
sommario response guided therapy boceprevir nei pazienti con gt1
Sommario: Response-Guided Therapy Boceprevir nei pazienti con GT1
  • PegIFN/RBV x 4 settimane, poi aggiungere boceprevir sino ad un massimo di 44 settimane di triplice terapia
  • Valutare HCV RNA in 4 e 8 settimana
  • Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA in 8 settimana di terapia
    • I naïve sono eleggibili a 28 settimane di terapia
    • Partial responders e relapsers sono eleggibili a 36 settimane
  • Stop se HCV RNA > 100 IU/mL in 12 settimana o detectabile alla 24 settimana
  • I pazienti con cirrosi compensata e i null responders devono ricevere pegIFN/RBV + BOC for 44 settimane
sommario response guided therapy nei pazienti con genotipo 2 3
Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti con genotipo 2/3
  • Generalmentevieneraccomanadataunaterapia di 24 settimana
  • Unaterapiaabbreviata di16 settimanepuòessereconsiderata se si è RVR
    • SVR piùaltaneipazienti con viremiebasalipiùbasse
per il momento tutto ma la storia non finisce qui
Per il momento è tutto… ma la storia non finisce qui

2001

2011

Beyond

PegIFN/RBV

Protease inhibitor

Nucleos(t)ide polymerase inhibitor

Nonnucleoside polymerase inhibitor

NS5A inhibitor

Host targeting agent