Corso di “Farmacologia” Farmacodinamica

1. Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Corso di “Farmacologia” Farmacodinamica Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

2. LA FARMACOLOGIA COMPRENDE: FARMACODINAMICA Studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici degli stessi. FARMACOCINETICA Studia i movimenti del farmaco nell’organismo. FARMACOTERAPIA Studia l’impiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie. TOSSICOLOGIA Studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi sostanza chimica.

3. Fasi dell’azione farmacologica I Fase farmaceutica Farmaco disponibile per l’assorbimento Disponibilità farmaceutica II Fase farmacocinetica Farmaco disponibile per l’azione Disponibilità biologica Effetto III Fase farmacodinamica

4. FARMACODINAMICA Le azioni di un farmaco possono essere suddivise, in base alla sede in cui si esplicano, in: AZIONE LOCALE che si esplica nella sede di applicazione del farmaco (esempi: antibatterico per le infezioni intestinali; antimicotico vaginale; creme e pomate dermatologiche; antiacidi; anestetici locali; ecc.), non è quindi necessario che il farmaco venga assorbito (anzi l’assorbimento pone fine all’azione terapeutica del farmaco) AZIONE SISTEMICA O GENERALE che si esplica in una sede distante da quella di applicazione del farmaco è quindi necessario che il farmaco venga assorbito e passi nel circolo sanguigno

5. FARMACODINAMICA In linea generale si può affermare che i farmaci agiscono stimolando o bloccando funzioni presenti nell’organismo umano. I meccanismi d’azione dei farmaci si possono così ridurre schematicamente a: STIMOLAZIONE di una funzione dell’organismo (ad esempio la digitale che aumenta la forza di contrazione del miocardio) DEPRESSIONE di una funzione (ad esempio gli anestetici che deprimono le funzioni del SNC) SOSTITUZIONE o supplemento di una attività funzionale mancante o carente (es. insulina nel diabete o tiroxina nell’ipotiroidismo) ELIMINAZIONE di agenti infettivi (antibiotici, antimicotici, antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali (antitumorali)

6. Nella maggior parte dei casi i farmaci esplicano le loro azioni attraverso l’interazione con i RECETTORI Definizione di recettore classico Un recettore può essere definito come una macromolecola a cui si attacca una sostanza endogena (ad esempio un neurotrasmettitore come la dopamina, l’adrenalina, l’acetilcolina, ecc.) per modificare la funzione della cellula. I recettori possono essere di superficie (situati nella membrana plasmatica) come citoplasmatici o nucleari (situati all’interno della cellula)

7. BERSAGLI DEI FARMACI: Esempi 1. Recettori classici Benzodiazepine, oppioidi 2. Enzimi Aspirina, digitale 3. Canali ionici Calcio-antagonisti 4. Proteine strutturali Colchicina 5. Acidi nucleici Cisplatino

8. neurotrasmettitore neuroormone La comunicazione cellulare

15. t Segnali ormonali

17. Schema di un farmaco che apre i canali ionici

18. Acetilcolina (nicotinici) ATP/UTP (P2X) Glutammico/Aspartico (NMDAR, Kainato,AMPAR) Glicina Serotonina (5HT3) canali CITOCHINE FATTORI di CRESCITA Insulina, GH, PRL, EPO Attivina, AMH 1TM Recettore di membrana CHEMIOCHINE PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENI, TROMBOSSANI ORMONI PEPTIDICI (ACTH, ADH, Angiotensina, Bradichinina, adrenalina, calcitonina, glucagone, ossitocina, paratormone, TSH….) N 7TM Recettori di membrana e ligandi

19. N Recettore nucleare Ligandi a recettori nucleari STEROIDEI aldosterone, cortisolo, estradiolo, progesterone, testosterone 1,25-diOH-colecalciferolo 15-deoxyD12,14-prostaglandina J2 9-cis-acido retinoico all-trans-acido retinoico (7a-) (20-) (22-) (24-) (27-)-OH-colesterolo T3, T4

20. Gln Pro Gly DNA recettore DNA H/R Ormone Domini leganti Schema semplificato del meccanismo d’azione degli steroidi CELLULA BERSAGLIO Ormone steroideo Nucleo trascrizione Complesso ormone recettore

21. Acido arachidonico Le due isoforme dell’enzima ciclo-ossigenasi che legano l’acido arachidonico Esempio di enzimi bersaglio di farmaci Due farmaci anti-infiammatori (naprossene e celecoxib) che inibiscono l’enzima

22. Pochi farmaci non hanno recettore/bersaglio: Bicarbonato Disinfettanti Mannitolo

23. FARMACODINAMICA Si definisce AGONISTA un farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo (antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una sostanza endogena. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone (procinetico), metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc. Antagonisti farmacologici!

24. H1 Antagonista Istamina Istamina Istamina Istamina H2 Antagonista H2 Antagonista Recettore H1 dell’istamina (es. cellule endoteliali) Recettore H2 dell’istamina (es. mucosa gastrica)

25. Alfa agonista (es. clonidina) Adrenalina Adrenalina Adrenalina Adrenalina Adrenalina Agonista ß 1 (es. dobutamina) Antagonista ß-1 (es. atenololo) Antagonista ß (es. propranololo) Antagonista ß (es. propranololo) Agonista ß 2 (es. salbutamolo) ß 1 recettori (cuore)  recettori (vasi sanguigni) ß 2 recettori – (bronchi)

26. Alcuni termini relativi alla relazione farmaco-recettore Potenza farmacologica = affinità al recettore Efficacia farmacologica (da non confondere con l’efficacia clinica) Agonista totale Agonista parziale Secondo messaggero Trasduzione del segnale

27. Curve dose-risposta Farmaco A più potente rispetto a farmaco B in quanto si raggiunge la stessa risposta con una dose minore

28. Curve dose-risposta di due agonisti totali (A e B) e di un agonista parziale (C ) Potenza: A>C>B – Efficacia: A=B > C

29. Efficacia e potenza analgesici:oppioidi e FANS Differenze nella potenza eroina Differenze nell’efficacia fentanile morfina Sollievo dal dolore FANS (Aspirina, ibuprofene, celecoxib, ecc.) Dose farmaco

30. I recettori accoppiati alle tirosin-chinasi

31. Extracellulare Ormone della crescita Dominio extracellulare del recettore del GH Legandosi al recettore porta alla dimerizzazione delle subunità recettoriali per cross fosforilazione =O3PO- -OPO3= Intracellulare Recettore dell’Ormone della Crescita

32. Recettore dell’insulina Recettori superfice cellulare: sub-unità a siti di legame dell’insulina Membrana plasmatica sub-unita b con attività tirosin kinasi Fornita da Ann K. Snyder

33. Insulina GLUT4 GLUT4 Attivazione del recettore dell’insulina Insulin binding toasubunit regulatesbsubunit activity PO4- autophosphorylation of b subunit IRS-1 + ATP IRS-1-PO4  tyr kinase activity Glucose transporter translocation to plasma membrane phosphorylation of other substrates activation of phospho- inositide 3-kinase Fornita da Ann K. Snyder

34. RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G trasduttore effettore recettore a a a a b b b b b b g g g g g g GDP GDP GDP GDP a GDP GTP GTP a GTP Pi

35. Recettore della morfina: esempio di recettore accoppiato a proteine G Tramite la proteina G: inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi, attivazione correnti di K+ recettore-dipendenti e soppressione correnti Ca2+ voltaggio-dipendenti. Altri sistemi di secondi messaggeri sono coinvolti quali attivazione di MAP chinasi e fosfolipasi C con formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo

36. Dopamina Re-uptake

37. Blocco re-uptake Cocaina

38. FARMACODINAMICA ANTAGONISTI FARMACOLOGICI- bloccano un recettore impedendo il legame di un agonista (sia esso endogeno che esogeno) ANTAGONISTI FUNZIONALI - farmaci che agendo su un recettore diverso da quello dell’agonista hanno effetti opposti rispetto a quest’ultimo. ANTAGONISTI CHIMICI- sostanze che reagiscono chimicamente con un agonista bloccandone l’azione o favorendone l’eliminazione. Gli antagonisti possono essere molto utili nel campo delle intossicazioni (sia da farmaci che da altre sostanze chimiche).

39. FARMACODINAMICA Alcuni esempi di antagonismi Antagonismo Antagonista Agonista Farmacologico Naloxone Morfina Funzionale Adrenalina Istamina Chimico Protamina Eparina