Galaktozemia – ciężki wrodzony błąd w metabolizmie cukrów

1. Galaktozemia – ciężki wrodzony błąd w metabolizmie cukrów Elżbieta Krzywińska - Zdeb Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznychi Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM Szczecin 10.05.2012

2. Galaktozemia jest rzadką wrodzoną chorobą metaboliczną (należącą do zaburzeń przemiany węglowodanów), wynikającą z braku zdolności organizmu do przetworzenia galaktozy. • Kumulacja toksycznych metabolitów gromadzonych powyżej bloku enzymatycznego oraz powstających wskutek uruchomienia alternatywnych dróg przemiany galaktozy prowadzi do galaktozy uszkodzenia wątroby, nerek, soczewki oka i układu nerwowego. • Dziedziczenie: autosomalne recesywne. Galaktozemia Projekt „Pomerania” regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań przesiewowych noworodków – Nr INT-10-0008 - jest współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego

3. Galaktoza - cukier prosty (jeden z trzech heksoz –obok glukozy i fruktozy – wchłanianych w przewodzie pokarmowym),szeroko rozpowszechniony w przyrodzie, występujący w stanie wolnym lub związanym w połączeniu z innymi cukrami, białkami i tłuszczami. Główne źródło dla człowieka: laktoza (cukier mleczny) LAKTOZA = glukoza + galaktoza Dodatkowe źródło: kazeina. produkty roślinne – zboża, owoce, warzywa. Galaktozemia

4. Schemat przemiany galaktozy (szlak Leloira)

5. Galaktozemia spowodowana deficytem GALK (galaktokinaza) 1965r Gitzelman –zaćma, (↑galaktozy we krwi i galaktozuria), rzadko obrzęk mózgu (↑ galaktitol) wykrywana na podstawie noworodkowego testu przesiewowego (opartego na oznaczaniu stężenia galaktozy we krwi) Klasyczna galaktozemia – deficyt GALT(urydylotransferaza galaktozo –1 – fosforanowa) (↑galaktozy we krwi, ↑gal-1-P, ↑ galaktitol) Galaktozemia Galaktozemia spowodowana deficytem GALE ( 4’-epimeraza UDP-galaktozowa) • „obwodowa” – ↓aktywności enzymu ograniczone do komórekkrwi (erytrocytów, leukocytów)- (Gitzelmann 1972r) łagodna, rozpoznawana w neonatalnych testach przesiewowych (stężenie galaktozy we krwi) • „uogólniona” – ↓aktywności enzymu dotyczy wielu tkanek (m.in. wątroby, fibroblastów) ciężki przebieg w okresie noworodkowym

6. Galaktozemia klasyczna Defekt enzymu GALT (urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu) Galaktoza GAL1-P Glukoza Dziedziczenie: autosomalne recesywne, gen GALT Występowanie w Europie: 1:18 000 - 180 000 (1: 40 000) GALT

7. OBJAWY KLINICZNE klasycznej galaktozemii: Kumulacja galaktozo -1 - fosforan (Gal-1-P) GAL -1 –P toksyczny dla: wątroby, nerek, mózgu. Szybko postępująca intoksykacja po wprowadzeniu u noworodka posiłków mlecznych, zwykle w 3 lub 4 dniu życia Dominują kliniczne cechy uszkodzenia komórki wątrobowej poprzedzone lub współistniejące z mało charakterystycznymi objawami uogólnionymi jak: • brak łaknienia, wymioty, biegunka, • senność lub nadpobudliwość, • zmniejszone napięcie mięśniowe, • brak przyrostu lub ubytek masy ciała,

8. Zaburzenia czynności wątroby w galaktozemii • patologiczna żółtaczka • pojawia się wcześniej niż fizjologiczna, • charakteryzuje się szybkim narastaniem stężenia bilirubiny (często wymagającym wykonania przetaczania wymiennego krwi) • zwykle z hepatomegalią i zwiększeniem aktywności aminotransaminaz • utrzymuje się do 2 – 3 mies.ż. • może być nawracająca, z samoistnymi okresami bezżółtaczkowymi (z brakiem łaknienia, brakiem przyrostów masy ciała) • skaza krwotoczna • zaburzenia układu krzepnięcia z objawami krwawienia • zwiększona aktywność transaminaz • hipoalbuminemia, dysproteinemia • zwiększenie steżeń aminokwasów w osoczu(główne fenyloalaniny, tyrozyny i metioniny) • hipoglikemia • hiperamonemia(rzadziej) Objawy klasycznej galaktozemii

9. Objawy galaktozemii • Najbardziej typowy przebieg galaktozemii to systematyczne narastanie objawów związane z podażą mleka, a tym samym z postępującym uszkodzeniem wątroby, które w ciągu kilku dni prowadzi do pełnoobjawowej choroby – z żółtaczką, skazą krwotoczną, uogólnionymi obrzękami,znacznym powiększeniem wątroby i bardzo ciężkim stanem ogólnym. • Posocznica (E,coli) - powikłanie zakaźne, maskujące chorobę zasadniczą (mała skuteczność leczenia przeciwbakteryjnego) • Zaburzenia funkcji nerek - tubulopatie: aminoacyduria, glikozuria, galaktozuria i kwasica metaboliczna (może być zwiększone wydalanie wapnia z moczem - hiperechogeniczność piramid w badaniu USG) • Zmiany w obrębie soczewek u połowy noworodków z galaktozemią (pełna zaćma lub zmętnienie soczewki) • Zgon z objawami niewydolności nerek i wątroby • Obrzęk mózgu (rzadko)

10. U dzieci, które przeżyły okres noworodkowy pojawiają się powikłania takie jak: • Uszkodzenie funkcji o.u.n. • Marskość wątroby • Zespół Fanconiego-De Toniego-Debrego • Narastająca obuoczna zaćma

11. ↑Gal – 1 P – w krwinkach czerwonych ↑Galaktoza we krwi Diagnostyka laboratoryjna deficytu GALT(zaburzenia metabolizmu węglowodanów) ↑Galaktitol w moczu i krwi

12. Rozpoznanie galaktozemii Prostym markerem biochemicznym jest obecność substancji redukujących w moczu (uszkodzenie kanalika nerkowego) (Metody: testy tabletkowe np. Clinitest, Bayer) Ocenić stężenie galaktitolu -patologiczny, jeśli >10 mmol/mol kreatyniny Uszkodzenie kanalika nerkowego, to też: glikozuria, galaktozuria, aminoacyduria

13. Rozpoznanie galaktozemii – pomiar stężenia galaktozy(surowica, erytrocyty, sucha kropla krwi) Gdy stężenie galaktozy(całkowitej): 20-30 mg/dl (1,1-1,7 mM), to: • powtórzyć test skriningowy (sucha kropla krwi): galaktoza, aktywność GALT • nie wprowadzać leczenia, kontrola w warunkach ambulatoryjnych Gdy stężenie galaktozy: 30-40 mg/dl (1,7-2,2mM), to: • powtórzyć test skriningowy (sucha kropla krwi): galaktozemia, aktywność GALT, • wprowadzić mleko bezlaktozowe, kontrola w warunkach ambulatoryjnych, ostateczna decyzja leczenia dietą po otrzymaniu wyników badań Gdy stężenie galaktozy: >40 mg/dl (>2,2 mM), to: • natychmiastowa hospitalizacja, natychmiast wprowadzić mleko bezlaktozowe, • ocena kliniczna: stan ogólny, dokładna ocena czynności wątroby i nerek (krzepnięcie, USG, transaminazy, kreatynina, mocznik) • badania specjalistyczne: galaktoza, galaktozo - 1 fosforan, aktywność GALT

14. Rozpoznanie galaktozemii Znaczącym badaniem jest oznaczenie galaktozo - 1 fosforanu (GAL-1-P) w erytrocytach, którego stężenie może zwiększać się nawet do 100 mg/dl (4 mM) Norma stężenia galaktozo 1-fosforanu w erytrocytach: <0,3 mg/dl (11µM) UWAGA!!! Koniecznie należy upewnić się, że odpowiednie próbki krwi pobrano przed rozpoczęciem diety bezlaktozowej

15. Wskazania do leczenia dietetycznego w galaktozemii Postępowanie przy zwiększonym stężeniuGAL-1-P (galaktozo – 1 – fosforanu) 0,5 – 2 mg/dl (19 - 76 µM)– ograniczenie laktozy >2 mg/dl (>76 µM) – dieta bezlaktozowa

16. Podstawą rozpoznaniagalaktozemii klasycznej jest Wykazanie niedoboru (brak lub deficyt) galaktozo-1-urydylotransferazy (GALT) • ilościowo - w krwinkach czerwonych (patologiczny jeśli < 3,5 /gHb) Wynik fałszywie dodatni (fałszywy brak aktywności GALT) uzyskuje się w przypadku: • hemolizy(wyciskanie krwi podczas pobierania powoduje uszkodzenie erytrocytów) • suszenia bibułki / przechowywania w zbyt wysokiej temperaturze (następuje denaturacja białka enzymatycznego) • zawilgocenia (transport niedosuszonej bibułki w torebce plastikowej) • zbyt długiego przechowywania bibułki po pobraniu(spadek aktywności enzymu)

17. Rozpoznanie galaktozemiiklasycznej Wykazanie niedoboru (brak lub deficyt) galaktozo-1-urydylotransferazy (GALT) b) Test Beutlera i Baludy- jakościowy (brak fluorescencji po 2 godzinach inkubacji wskazuje na brak aktywnej GALT) UWAGA!! Badanie aktywności enzymu urydylotranferazy galaktozo-1-fosforanu u dzieci podejrzanych o galaktozemię, po uprzednim przetoczeniu krwi, daje wynik niemiarodajny. Badanie można wykonać dopiero po 3 miesiącach od daty zabiegu. W celu wykonania testu Beutlera i Baludy krew należy pobrać przez nakłucie pięty lub palca i nasączenie bibuły samoistnie spływającymi kroplami (wyciskanie może spowodować hemolizę erytrocytów). Bibułkę należy wysuszyć w temperaturze pokojowej i jak najszybciej przesłać do ośrodka.

18. Skrining noworodkowy w galaktozemii(test bibułowy) - aktywność GALT Rozpoznanie klasycznej galaktozemii jest możliwe także po rozpoczęciu diety przez pomiaraktywności GALT. Jeśli dziecko miało wykonaną transfuzję wymienną krwi, można zbadać aktywność GALT u rodziców. Pomocna jest diagnostyka molekularna. Zalety: brak wpływu diety na wynik Wady: fałszywie dodatnie wyniki w warunkach wysokiej temperatury i wilgotności; fałszywie ujemne wyniki po przetoczeniu krwi

19. Rozpoznanie galaktozemii(badanie molekularne) Analiza mutacji (analiza DNA) gen strukturalny GALT zlokalizowany jest w obrębie 9 chromosomu w regionie 9p13 Znane mutacje: W klasycznej galaktozemii –homozygota(G/G) - dwa nieprawidłowe warianty transferazy, tworzone na dwu zmutowanych allelach genu GALT- aktywność GALT w erytrocytach mniejsza od 1% wartości prawidłowej –heterozygota (N/G) –jeden allel zmutowany- ok. 50% aktywności GALT wariant Duarte (D-2) • w postaci homozygotycznej (D/D) (powoduje zmniejszenie aktywności GALT do 50% wartości prawidłowej • w postaci heterozygotycznej z drugim prawidłowym allelem (D/N)zmniejszenie aktywnosci GALT do 75%

20. Ograniczenie galaktozy w diecie Mieszanki niemowlęce niezawierające laktozy (na ratunek życia !!) Dieta bezlaktozowa i z ograniczeniem galaktozy przez całe życie Leczenie galaktozemii

21. Leczenia noworodka w ostrej fazie galaktozemii • Wykluczyć z diety galaktozę (mieszanka bezlaktozowa) - wskazania życiowe !! • Wdrożyć dietę bezmlecznąnatychmiast: • u noworodka z rodziny ryzyka galaktozemii, • u noworodka z klinicznym podejrzeniem choroby, nie czekając na wyniki badań diagnostycznych, • w każdym przypadku po uzyskaniu wyników potwierdzających (jeśli nie zrobiono tego wcześniej ze względu na niezbyt typowy obraz kliniczny). • Dodatkowe leczenie objawowe: • vit K, osocze mrożone – w przypadku skazy krwotocznej • albuminy, spironolakton – w przypadku uogólnionych obrzęków, wodobrzusza • przetoczenie wymienne krwi- hiperbilirubinemia (ryzyko żółtaczki jąder podstawy mózgu)

22. niemowlęta: 50 (- 200), po 1 r.ż: 120 (- 200), dzieci szkolne: 200 (- 300), młodzież: 250 (- 400), dorośli: 300 (- 500) Dieta ma celu doprowadzić do stężenia GAL-1-P (erytrocyty) w granicach: 2-4mg/dl (do 5mg/dl)- zalecane małe wartości mogą być trudne do osiągnięcia we wczesnym dzieciństwie z powodu znacznej endogennej produkcji GAL) Dzienna podaż galaktozy (mg)

23. Produkty niedozwolone do spożycia w galaktozemii • Mleko: kobiece, krowie, kozie, owcze; płynne, zsiadłe, w proszku, skondensowane, UHT • Produkty wytwarzane z mleka: masło, margaryna mleczna, sery (twarogowe, topione, żółte, pleśniowe), jogurty, kefiry, śmietana, kremy, lody, czekolada. • Produkty przemysłu spożywczego zawierające mleko, laktozę, kazeinę, serwatkę, lub hydrolizat białka. Zawsze przed zakupem gotowego produktu należy zapoznać się z jego składem zapisanym na etykiecie. • Podroby: wątroba, mózg, trzustka, grasica – zawierają dużą ilość galaktozy • Produkty spożywcze zawierające podroby - pasztety, pasztetowa, parówki. • Jarzyny strączkowe- fasola, groch, bób, soczewica. • Produkty sojowe powstałe w procesie fermentacji (sos sojowy) • Owoce o dużej zawartości galaktozy – figi, winogrona, papaja, melon miodowy • Sosy, dodatki – majonez, ketchup.

24. Mieszanki mlekozastępcze: Nutramigen, Prosobee, Isomil, Humana SL, Bebilon sojowy Mięso: wieprzowe, wołowe, cielęce, królicze, drób, jaja Tłuszcze: oleje roślinne, smalec, margaryny roślinne (bez dodatku mleka) Produkty mączne: mąka, makarony, kasze, pieczywo bezmleczne, ryż Cukier (trzcinowy, buraczany), miód Owoce o małej zawartości galaktozy: morele, grejpfruty, pomarańcze, jabłka, banany, kiwi, gruszki. Warzywa o małej zawartości galaktozy: ziemniaki, marchew, kalafior, brokuły, kapusta, sałata, seler, szpinak, ogórki, cukinia, cebula, rzepa, rzodkiewka, szparagi, kukurydza, buraki, dynia Produkty sojowe nie poddawane fermentacji (tofu) Orzechy: laskowe, pistacjowe, ziemne Ziarna: słonecznika, sezamu Przyprawy i dodatki : suche przyprawy ziołowe, sól, pieprz, żelatyna, drożdże, majonez bez śmietany, grzyby Słodycze: dropsy owocowe, lizaki owocowe, „żelki”, lody „wodne”, bezy. Produkty dozwolone do spożycia w galaktozemii

25. Rokowanie(odległe następstwa) W późniejszym okresie życia występują (pomimo leczenia): • dyspraksja • opóźnienie umysłowe (degradacja postępująca z wiekiem) • ataksja • drżenia • dysfunkcja jajników z nieprawidłowym dojrzewaniem płciowym • zaburzenia mineralizacji kośćca

26. Deficyt galaktokinazy (GALK) Objawy klin: gwałtownie postępująca zaćma centralna, odwracalna w pierwszych tygodniach życia. Diagn: wzrost galaktozy, galaktitol, glukoza (mocz), ale mały Gal-1-P (krew): badania enzymatyczne. Leczenie: dieta bezlaktozowa Deficyt epimerazy UDP-galaktozy (GALE) Objawy klin: podobnie jak w klasycznej galaktozemii: opóźnienie psychoruchowe. Diagn: wzrost galaktozy i Gal- 1-P (surowica, erytrocyty) ale prawidłowa aktywność GALT: badania enzymatyczne (erytrocyty). Leczenie: dieta bezlaktozowa (jak w klasycznej galaktozemii) Różnicować z

27. Podsumowanie • Wczesne objawy galaktozemii nie są charakterystyczne, dlatego konieczna jest pewna „czujność”, zwłaszcza w ocenie pogarszającego się stanu dotychczas zdrowego noworodka, nie obciążonego patologią ciąży i porodu. • Podstawą rozpoznania klasycznej galaktozemii jest stwierdzenie braku lub znacznego deficytu aktywności GALT w erytrocytach. • Głównym celem badania przesiewowego noworodków w kierunku galaktozemii jest prewencja upośledzenia umysłowego oraz zmniejszenie śmiertelności spowodowanej chorobą.