常用临床科研方法设计原则与应用

1. 常用临床科研方法设计原则与应用 郑州大学公共卫生学院 张卫东教授

2. 内容 • 常用临床科研方法分类 • 病例对照研究设计原则与应用 • 队列研究设计原则与应用 • 随机对照实验设计原则与应用 • 诊断试验评价设计原则与应用 • OR、RR、HR区别与联系

3. 横断面研究 病例报告,分析 生态学研究 描述性研究 观 察 法 产生假设 常用临床科研方法分类 病例对照研究 队列研究 分析性研究 检验假设 实 验 法 临床试验 现场试验 社区干预 验证假设 实验性研究 数 理 法 数学模型

4. 病例对照研究设计原则与应用 • 基本原理 • 主要应用 • 设计要点

5. 暴露 病例 未暴露 暴露 对照 未暴露 回顾性 a 基本原理 c b d （1）a/a+c=b/b+d 暴露因素与疾病无关 （2）a/a+c>b/b+d 暴露因素为疾病危险因素 （3）a/a+c<b/b+d 暴露因素为疾病保护因素

6. 主要应用 1.探索疾病的病因或危险因素。 2.药物有害作用的研究。 3.疾病预后研究。 4.评价疾病预防与治疗措施的效果。

7. 设计要点 匹配 研究对象选择 样本含量估计 研究因素确定

8. 匹配：即要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同。匹配：即要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同。 匹配的目的：排除匹配因素对研究结果的干扰。 与疾病及所怀疑的病因因素都有联系的因素，可能是混杂因素，可选为匹配因素。

9. 匹配的优点（1）增加流行病学效率。 （2）排除非研究因素的影响。 匹配的缺点： （1）选择对象复杂。 （2）需匹配因素多时，难以决定合适的匹配因素。

10. 1.成组匹配：就是要求对照组匹配因素所占比例与病例组一致。1.成组匹配：就是要求对照组匹配因素所占比例与病例组一致。 2.个体匹配：以每一病例为单位，选择在某些特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照，组成计数和分析的单位。 1:1,1:2,1:3,1:4个体匹配

11. 病例人群 病例组 对照人群 对照组 病例与对照不匹配的病例对照研究 随机抽样 随机抽样

12. 研究对象的选择： 1.病例的选择：病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。 （1）诊断标准：应尽量采用国际和国内的标准。 （2）病例来源： 1）来源于医院： 2）来源于社区 （3）病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。

13. 2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。 （1）对照应代表病例的源人群。 （2）对照的来源： 1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例； 2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例； 3）社区团体人群中的非该病病例或健康人； 4）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。

14. 样本含量的估计1.影响样本大小的因素 (1).研究因素在对照组中的暴露率P0； (2).估计该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR。 (3).希望达到的检验显著性水平，即假设检验第Ⅰ类错误的概率α； (4).希望达到的检验把握度（1-β），β为统计学假设检验第Ⅱ类错误的概率. 2.估计方法

15. 非匹配病例对照研究 P1=(OR×P0)/(1-P0+P0×OR) P0＝（P0＋P1）/2 Z0.05=1.96 Z0.10=1.28

16. 病例组为经胃镜确诊的胃溃疡患者中的Hp感染者 • 6个月内无消化性溃疡及溃疡病史，无慢性胃炎，功能性消化不良，胃癌等Hp相关疾病的Hp感染者为对照 • 暴露因素：毒力基因包括vacA的亚型s1a, s1b, s1c, s2, m1, m2a, m2b；cgaA、babA2、iceA1、iceA2

17. 实际研究中往往同时探索几个因素，而每个因素都有各自的 OR及P0，这时估计样本大小常以最小的OR和最适合的P0为准进行估计，以使所有的因素都能获得较高的检验效率。

18. 1：1个体匹配设计 P=OR/(1+OR)≈RR/(1+RR) m为结果不一致的对子数 则需要的总对子数M为： M ≈m/(P0q1+P1q0) P0、P1为对照组、病例组的暴露率 P1=(OR×P0)/(1-P0+P0×OR) q1＝1－P1，q0＝1－p0

19. 研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，α＝0.05，β＝0.1研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，α＝0.05，β＝0.1 1:1病例对照研究 对照组暴露比例p0＝0.3, OR=2 先求P1＝0.46, P=2/3, m=90 M=186

20. （三）对象的选择： 1.病例的选择：病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。 （1）诊断标准：应尽量采用国际和国内的标准。 （2）病例来源： 1）来源于医院： 2）来源于社区 （3）病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。

21. 2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。 （1）对照应代表病例的源人群。 （2）对照的来源： 1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例； 2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例； 3）社区团体人群中的非该病病例或健康人； 4）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。

22. 队列研究设计原则与应用 • 基本原理 • 主要应用 • 设计要点

23. 研究因素的选择 1.变量的选择 兴趣变量、协变量 2.变量的规定 定义、测量方法

24. 基本原理 发病 a 随访 暴露组 a/(a+b) 未发病 b 比较 结论 c 发病 随访 非暴露组 c/(c+d) 未发病 d

25. 队列研究的应用 1.病因研究 2.预防措施评价 3.预后研究

26. 设计要点 • 确定研究因素 • 确定研究结局 • 确定研究现场和人群 • 确定样本大小 • 确定随访期

27. 确定研究因素 研究因素：暴露因素、其它影响结局的因素 暴露因素 选择：建立在大量研究基础上。 定义： 测量：定性、定量 敏感、精确、简单、可靠的方法 询问、实验室测定、查阅记录 其它影响结局的因素

28. 确定研究结局 结局指研究者预期的结果事件。 • 发病或死亡 • 某些血清指标 • 分子标志的变化 • 定性或定量

29. 一次研究可有多个结局 慢性支气管炎 吸烟 吸烟 肺癌 冠心病

30. 结局的测量 采用国际或国内通用的标准

31. 确定研究现场和人群 （一）研究现场 • 有足够符合条件的研究对象 • 领导重视、群众支持 • 医疗条件较好，交通较便利 • 发病率较高

32. （二）研究对象的选择 1.选择研究对象的两种基本方式 （1）按规定的暴露选择一组有暴露的人群，然后另外选择一组非暴露人群；这组非暴露人群称为外对照组。 （2）选择一个暴露因素分布不均匀的人群，将其一分为二，即分成暴露组和非暴露组，这个非暴露组叫内对照组。

33. 2.暴露人群的选择 （1）职业人群 （2）特殊暴露人群 （3）一般人群 （4）有组织的人群团体

34. 3.对照人群的选择：应注意其与暴露人群的可比性（对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同）。3.对照人群的选择：应注意其与暴露人群的可比性（对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同）。 （1）内对照：在同一研究人群中，无暴露或暴露水平最低的人员。 （2）特设对照（外对照）： （3）总人口对照： （4）多重对照：

35. 确定样本大小 （一）影响样本大小因素 （1）一般人群中所研究疾病的发病率水平p0：p0越接近0.5，所需观察的人数越少。 （2）暴露人群的发病率p1：d＝p1－p0，d值越大，所需观察人数越少。 （3）显著性水平：α 0.05或0.01 （4）把握度：1-β β＝0.9

36. 公式 ：两个发病率的平均值 P1：暴露组预期发病率 P0：对照组预期发病率 条件暴露组和对照组样本含量相等

37. 已知 p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1，计算样本量 根据上述条件 Zα=1.96， Zβ=1.282 ，q0=0.993 p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人

38. 注意事项： （1）暴露组与对照组的比例：通常采用两组等量的方法。 （2）通常按10%来估计失访率，故计算出来的样本量再加10%做为实用样本量。

39. 随访期 随访期：可根据潜隐期确定。 可参考他人经验 随访间隔 观察期长短 结局变化的速度 人力、物力 例如：1-2年

40. 队列研究设计原则与应用 • 基本原理 • 主要应用 • 设计要点

41. 随机对照实验设计原则与应用 • 基本原理 • 主要应用 • 设计要点

42. 结局事件不发生 随机分组 随访观察 结局事件发生 结局事件不发生 基本原理 结局+ 实验组 （干预措施） 结局－ 目标 人群 样本 结局+ 对照组 （对照措施） 结局－

43. 主要应用 1.干预措施的效果评价 2.评价某种新的治疗药物，疗效或制剂的效果 3.探讨疾病的病因 4.医疗保健措施的评价

44. 设计要点 • 三要素 • 四原则

45. 三要素 1.研究对象 根据目的确定 代表性 入选标准 排除标准

46. 2.研究因素 • 根据目的确定 • 明确的定义 • 客观的测量方法 • 试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应

47. 如果问题是：某种中药能否治疗维生素A缺乏症如果问题是：某种中药能否治疗维生素A缺乏症 试验组：中药+猪肝 设立空白对照 不能回答所提出的问题 应设计为： 试验组——中药 对照组——空白或安慰剂

48. 如果问题是：‘中药+猪肝’是否比单用猪肝更好？如果问题是：‘中药+猪肝’是否比单用猪肝更好？ 试验组：中药+猪肝 对照组：猪肝 • 如果要同时回答上述两个问题 试验组1：中药 试验组2：猪肝 试验组3：中药+猪肝 对照组：空白或安慰剂

49. 处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。 - 低剂量组 - 中等剂量组 - 高剂量组

50. 3.结局变量 • 要求： 客观、敏感、特异、可行。