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常用临床科研方法设计原则与应用. 郑州大学公共卫生学院 张卫东教授. 内容. 常用临床科研方法分类 病例对照研究设计原则与应用 队列研究设计原则与应用 随机对照实验设计原则与应用 诊断试验评价设计原则与应用 OR 、 RR 、 HR 区别与联系. 横断面研究 病例报告 , 分析 生态学研究. 描述性研究. 观 察 法. 产生假设. 常用临床科研方法分类. 病例对照研究 队列研究. 分析性研究. 检验假设. 实 验 法. 临床试验 现场试验 社区干预. 验证假设. 实验性研究. 数 理 法. 数学模型.
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常用临床科研方法设计原则与应用 郑州大学公共卫生学院 张卫东教授
内容 • 常用临床科研方法分类 • 病例对照研究设计原则与应用 • 队列研究设计原则与应用 • 随机对照实验设计原则与应用 • 诊断试验评价设计原则与应用 • OR、RR、HR区别与联系
横断面研究 病例报告,分析 生态学研究 描述性研究 观 察 法 产生假设 常用临床科研方法分类 病例对照研究 队列研究 分析性研究 检验假设 实 验 法 临床试验 现场试验 社区干预 验证假设 实验性研究 数 理 法 数学模型
病例对照研究设计原则与应用 • 基本原理 • 主要应用 • 设计要点
暴露 病例 未暴露 暴露 对照 未暴露 回顾性 a 基本原理 c b d (1)a/a+c=b/b+d 暴露因素与疾病无关 (2)a/a+c>b/b+d 暴露因素为疾病危险因素 (3)a/a+c<b/b+d 暴露因素为疾病保护因素
主要应用 1.探索疾病的病因或危险因素。 2.药物有害作用的研究。 3.疾病预后研究。 4.评价疾病预防与治疗措施的效果。
设计要点 匹配 研究对象选择 样本含量估计 研究因素确定
匹配:即要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同。匹配:即要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同。 匹配的目的:排除匹配因素对研究结果的干扰。 与疾病及所怀疑的病因因素都有联系的因素,可能是混杂因素,可选为匹配因素。
匹配的优点(1)增加流行病学效率。 (2)排除非研究因素的影响。 匹配的缺点: (1)选择对象复杂。 (2)需匹配因素多时,难以决定合适的匹配因素。
1.成组匹配:就是要求对照组匹配因素所占比例与病例组一致。1.成组匹配:就是要求对照组匹配因素所占比例与病例组一致。 2.个体匹配:以每一病例为单位,选择在某些特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照,组成计数和分析的单位。 1:1,1:2,1:3,1:4个体匹配
病例人群 病例组 对照人群 对照组 病例与对照不匹配的病例对照研究 随机抽样 随机抽样
研究对象的选择: 1.病例的选择:病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。 (1)诊断标准:应尽量采用国际和国内的标准。 (2)病例来源: 1)来源于医院: 2)来源于社区 (3)病例有三种:新发病例、现患病例和死亡病例。
2.对照的选择:对照是指未患所研究疾病者,可以是健康人,也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。2.对照的选择:对照是指未患所研究疾病者,可以是健康人,也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。 (1)对照应代表病例的源人群。 (2)对照的来源: 1)同一或多个医疗机构中诊断的其他病例; 2)病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例; 3)社区团体人群中的非该病病例或健康人; 4)病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。
样本含量的估计1.影响样本大小的因素 (1).研究因素在对照组中的暴露率P0; (2).估计该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR。 (3).希望达到的检验显著性水平,即假设检验第Ⅰ类错误的概率α; (4).希望达到的检验把握度(1-β),β为统计学假设检验第Ⅱ类错误的概率. 2.估计方法
非匹配病例对照研究 P1=(OR×P0)/(1-P0+P0×OR) P0=(P0+P1)/2 Z0.05=1.96 Z0.10=1.28
病例组为经胃镜确诊的胃溃疡患者中的Hp感染者 • 6个月内无消化性溃疡及溃疡病史,无慢性胃炎,功能性消化不良,胃癌等Hp相关疾病的Hp感染者为对照 • 暴露因素:毒力基因包括vacA的亚型s1a, s1b, s1c, s2, m1, m2a, m2b;cgaA、babA2、iceA1、iceA2
实际研究中往往同时探索几个因素,而每个因素都有各自的 OR及P0,这时估计样本大小常以最小的OR和最适合的P0为准进行估计,以使所有的因素都能获得较高的检验效率。
1:1个体匹配设计 P=OR/(1+OR)≈RR/(1+RR) m为结果不一致的对子数 则需要的总对子数M为: M ≈m/(P0q1+P1q0) P0、P1为对照组、病例组的暴露率 P1=(OR×P0)/(1-P0+P0×OR) q1=1-P1,q0=1-p0
研究口服避孕药与先天性心脏病的关系,α=0.05,β=0.1研究口服避孕药与先天性心脏病的关系,α=0.05,β=0.1 1:1病例对照研究 对照组暴露比例p0=0.3, OR=2 先求P1=0.46, P=2/3, m=90 M=186
(三)对象的选择: 1.病例的选择:病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。 (1)诊断标准:应尽量采用国际和国内的标准。 (2)病例来源: 1)来源于医院: 2)来源于社区 (3)病例有三种:新发病例、现患病例和死亡病例。
2.对照的选择:对照是指未患所研究疾病者,可以是健康人,也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。2.对照的选择:对照是指未患所研究疾病者,可以是健康人,也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。 (1)对照应代表病例的源人群。 (2)对照的来源: 1)同一或多个医疗机构中诊断的其他病例; 2)病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例; 3)社区团体人群中的非该病病例或健康人; 4)病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。
队列研究设计原则与应用 • 基本原理 • 主要应用 • 设计要点
研究因素的选择 1.变量的选择 兴趣变量、协变量 2.变量的规定 定义、测量方法
基本原理 发病 a 随访 暴露组 a/(a+b) 未发病 b 比较 结论 c 发病 随访 非暴露组 c/(c+d) 未发病 d
队列研究的应用 1.病因研究 2.预防措施评价 3.预后研究
设计要点 • 确定研究因素 • 确定研究结局 • 确定研究现场和人群 • 确定样本大小 • 确定随访期
确定研究因素 研究因素:暴露因素、其它影响结局的因素 暴露因素 选择:建立在大量研究基础上。 定义: 测量:定性、定量 敏感、精确、简单、可靠的方法 询问、实验室测定、查阅记录 其它影响结局的因素
确定研究结局 结局指研究者预期的结果事件。 • 发病或死亡 • 某些血清指标 • 分子标志的变化 • 定性或定量
一次研究可有多个结局 慢性支气管炎 吸烟 吸烟 肺癌 冠心病
结局的测量 采用国际或国内通用的标准
确定研究现场和人群 (一)研究现场 • 有足够符合条件的研究对象 • 领导重视、群众支持 • 医疗条件较好,交通较便利 • 发病率较高
(二)研究对象的选择 1.选择研究对象的两种基本方式 (1)按规定的暴露选择一组有暴露的人群,然后另外选择一组非暴露人群;这组非暴露人群称为外对照组。 (2)选择一个暴露因素分布不均匀的人群,将其一分为二,即分成暴露组和非暴露组,这个非暴露组叫内对照组。
2.暴露人群的选择 (1)职业人群 (2)特殊暴露人群 (3)一般人群 (4)有组织的人群团体
3.对照人群的选择:应注意其与暴露人群的可比性(对照人群除未暴露于所研究的因素外,其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同)。3.对照人群的选择:应注意其与暴露人群的可比性(对照人群除未暴露于所研究的因素外,其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同)。 (1)内对照:在同一研究人群中,无暴露或暴露水平最低的人员。 (2)特设对照(外对照): (3)总人口对照: (4)多重对照:
确定样本大小 (一)影响样本大小因素 (1)一般人群中所研究疾病的发病率水平p0:p0越接近0.5,所需观察的人数越少。 (2)暴露人群的发病率p1:d=p1-p0,d值越大,所需观察人数越少。 (3)显著性水平:α 0.05或0.01 (4)把握度:1-β β=0.9
公式 :两个发病率的平均值 P1:暴露组预期发病率 P0:对照组预期发病率 条件暴露组和对照组样本含量相等
已知 p0=0.007,RR=2.5,α=0.05,β=0.1,计算样本量 根据上述条件 Zα=1.96, Zβ=1.282 ,q0=0.993 p1=p0×RR=0.0175,q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访,实际上每组需扩大10%,即2541人
注意事项: (1)暴露组与对照组的比例:通常采用两组等量的方法。 (2)通常按10%来估计失访率,故计算出来的样本量再加10%做为实用样本量。
随访期 随访期:可根据潜隐期确定。 可参考他人经验 随访间隔 观察期长短 结局变化的速度 人力、物力 例如:1-2年
队列研究设计原则与应用 • 基本原理 • 主要应用 • 设计要点
随机对照实验设计原则与应用 • 基本原理 • 主要应用 • 设计要点
结局事件不发生 随机分组 随访观察 结局事件发生 结局事件不发生 基本原理 结局+ 实验组 (干预措施) 结局- 目标 人群 样本 结局+ 对照组 (对照措施) 结局-
主要应用 1.干预措施的效果评价 2.评价某种新的治疗药物,疗效或制剂的效果 3.探讨疾病的病因 4.医疗保健措施的评价
设计要点 • 三要素 • 四原则
三要素 1.研究对象 根据目的确定 代表性 入选标准 排除标准
2.研究因素 • 根据目的确定 • 明确的定义 • 客观的测量方法 • 试验应能回答当初提出的问题,应能鉴别出处理因素(受试药物)的净效应
如果问题是:某种中药能否治疗维生素A缺乏症如果问题是:某种中药能否治疗维生素A缺乏症 试验组:中药+猪肝 设立空白对照 不能回答所提出的问题 应设计为: 试验组——中药 对照组——空白或安慰剂
如果问题是:‘中药+猪肝’是否比单用猪肝更好?如果问题是:‘中药+猪肝’是否比单用猪肝更好? 试验组:中药+猪肝 对照组:猪肝 • 如果要同时回答上述两个问题 试验组1:中药 试验组2:猪肝 试验组3:中药+猪肝 对照组:空白或安慰剂
处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度,以确定不同剂量间的疗效有无差异,找出最佳剂量。处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度,以确定不同剂量间的疗效有无差异,找出最佳剂量。 - 低剂量组 - 中等剂量组 - 高剂量组
3.结局变量 • 要求: 客观、敏感、特异、可行。