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第二十五章 抗高血压药

第二十五章 抗高血压药. 高血压的病理生理. 1 、高血压病的诊断标准： >140/90mmHg; 2 、分类：原发性、继发性； 3 、致病因素：体重指数、膳食、遗传因素等； 4 、危害性：心、脑、肾等损害；. 心衰 冠心病 脑血管意外 肾衰. 并发症：. 发病机理. 血压形成的条件：. 血压调节因素：. 血容量 血管 心脏. 交感神经 - 肾上腺素系统 RAS 血管缓舒肽、激肽、前列素系统 血管内皮松弛因子系统. 主要由交感神经和 RAS 调节. 肾素－血管紧张素－醛固酮系统（ RAAS). 血管紧张素原. 乳糜酶旁路

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第二十五章 抗高血压药

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  1. 第二十五章 抗高血压药

  2. 高血压的病理生理 1、高血压病的诊断标准：>140/90mmHg; 2、分类：原发性、继发性； 3、致病因素：体重指数、膳食、遗传因素等； 4、危害性：心、脑、肾等损害；

  3. 心衰 冠心病 脑血管意外 肾衰 并发症：

  4. 发病机理 血压形成的条件： 血压调节因素： 血容量 血管 心脏 交感神经-肾上腺素系统 RAS 血管缓舒肽、激肽、前列素系统 血管内皮松弛因子系统 主要由交感神经和RAS调节

  5. 肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS) 血管紧张素原 乳糜酶旁路 ACE2 肾素 AT I ACE 激肽酶 AT II AT1-R 心室/主动脉肥厚 醛固酮 血管收缩 水钠潴留 血压升高

  6. 一、利尿药：氢氯噻嗪 二、交感神经抑制药： 1.中枢性抗高血压药：可乐定 2.神经节阻断剂：美加明 3.抗去甲肾上腺素神经末梢药：利舍平 4.肾上腺素受体阻断药： α受体阻断药如酚妥拉明 α1受体阻断药如哌唑嗪 α β受体阻断药如拉贝洛尔 β受体阻断药 三、肾素-血管紧张素系统抑制药 1.血管紧张素I转化酶抑制药 （ACEI)、卡托普利、依那普利 2. AT1受体阻断药：氯沙坦 四、钙拮抗药：硝苯地平 五、扩血管药 1.直接舒张血管药：肼屈嗪，硝普纳 2.钾通道开放药：吡那地尔 第一节 抗高血压药的分类

  7. 降压特点：作用温和、持久，长期用无耐受，可降低心、脑并发症的发病率和死亡率。降压特点：作用温和、持久，长期用无耐受，可降低心、脑并发症的发病率和死亡率。 第二节 常用抗高血压药 一、利尿药

  8. 利尿药 降压机理： 短期：排Na+利尿，↓细胞外液 和血容量。长期：排Na+致VSMC内Na+↓， ↓ Na+-Ca2+交换，Ca2+↓， VSMC舒张；对NA反应性↓

  9. 利尿药 临床应用 噻嗪类是基础降压药轻度高血压：氢氯噻嗪12.5～25mg中、重度高血压：合用其他降压药呋塞米——高血压危象及伴 肾功不良的高血压

  10. 利尿药 不良反应长期用可致电解质紊乱、 脂质紊乱、糖 耐量↓并增加尿酸及肾素活性

  11. 吲哒帕胺（indapamide）又称寿比山 作用：（1）利尿（2）降压：扩小动脉；阻滞Ca2+内流；促血管内皮产生EDRF。（3）抗心肌肥厚 用于轻、中度高血压，伴水肿者更宜。不致血脂改变，适用于高脂血症者。

  12. 二、钙拮抗药 钙通道阻滞药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进低而降压 常用药物： 硝苯地平（nifedipine) 尼群地平（nitrendipine） 氨氯地平（amlodipine）

  13. 降压特点：1. 降压确切，并可逆转左室肥厚。2. 硝苯地平可反射性兴奋交感， ↑心率，不宜用于伴心肌缺血者。 3. 可致水钠潴留。

  14. 降压机理：选择性阻滞电压门控性钙 通道，↓Ca2+内流，松驰VSM。 临床应用：各型高血压。尤适用于 伴心绞痛、高脂血症、糖尿病、哮喘者。

  15. 三、β受体阻断剂 常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔 降压特点：1．生效缓慢、温和、持久2．用量个体差异大3．长期用药可逆转左心室肥厚4．不易产生体位性低血压 5. 不致水钠潴留，不易耐受性

  16. β-R(-) 【药理作用】阻断β受体，降低血压 1. β1-R(-) 减少心排出量； 2. β1-R(-) 减少肾小球旁细胞肾素分泌 3. β2-R(-)中枢降压； 4.降低外周交感神经活性； 5.改变压力感受器的敏感性； 6.增加前列腺素的合成； 【临床应用】各型高血压，伴肾素高者更好。

  17. α、β受体阻断药拉贝洛尔（labetalol） 卡维地洛（carvedilol） 阻断β>α1，可↓心率，↓外周阻 力，降压作用温和，不影响脂代谢。 用于各型高血压，iv可治疗高血压 急症。

  18. 四、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI） 肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS) 血管紧张素原 ACEI 激肽原 肾素 AT I ACE 激肽酶 缓激肽 失活肽 BK-R AT II AT1-R 前列腺素 NO,EDHF 心室/主动脉肥厚 醛固酮 血管收缩 水钠潴留 血压降低 血压升高

  19. ACEI 常用药物： 卡托普利（captopril）又称开博通依那普利（enalapril）赖诺普利（lisinopril）

  20. ACEI 与ACE的结合方式： 转化酶 Zn2+ H + 羰基 巯基 羧基 卡托普利

  21. 药理作用 【降压机制】 1. ↓血浆ACE↓AngⅡ而↓外周阻力。 2.↓局部组织ACE（1）↓血管中AngⅡ，防止VSM增生 和血管重构，改善动脉顺应性。 （2）↓肾组织中AngⅡ，↓醛固酮分泌 ↓血容量。 3.↓缓激肽降解，促扩血管物质生成 （ NO和PGI2）。

  22. ACEI 降压特点：1．降压稳定、可靠（↓15%~25%），适合各 型高血压；不伴有反射性心率加快和反跳。2．不影响电解质和脂质代谢，并提高机体对胰岛素的敏感性。3．保护肾脏，↓肾小球损伤。4．防止和逆转高血压患者心血管重构。 5．久用不耐受，提高生活质量，降低死亡率。

  23. 药理作用 【其它药理作用】 1. 保护内皮与抗AS作用 2.保护心肌和抗心肌缺血作用 3.阻止心血管病理重构(缓激肽B2受体) （1）通过PLC-IP3通路，降低细胞内Ca2+; (2)抑制酪氨酸蛋白激酶（PTK)－核内转录因子通路 （3）抑制丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK)通路； (4)抑制c-fos/c-myc/c-jun等原癌基因表达； 4. 提高胰岛素敏感性

  24. ACEI 【临床应用】 1.各型高血压： 单用或合用，可长期应用。 伴CHF、糖尿病、肾病者首选。

  25. ACEI 2.充血性心力衰竭： （1）抑制循环及局部血管紧张素II生成；升高缓激肽，促进NO、血管内皮超极化因子、前列腺素生成和释放；降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素等水平. (2)改善血流动力学：降低血管阻力，降低左室充盈压和室壁张力，改善心舒张功能，增加肾血流量； （3）抑制心肌、血管的肥厚增生,提高心肌和血管的顺应性。 （4）逆转心血管重构。

  26. ACEI 3.治疗糖尿病性肾病与其他肾病： 改善肾功能，减轻蛋白尿；对肾小球肾病、间质性肾炎、肾硬化等也有效； 4.急性心肌梗死：提高生存率，近期和远期均有明显疗效。 5.脑卒中：一级预防可降低脑血管疾病的发病率和死亡率。

  27. ACEI 【不良反应】 1.低血压； 2.咳嗽； 3.高血钾； 4.影响胎儿发育； 5.血管神经性水肿、肾功能受损、缺锌引起的味觉嗅觉阻碍、白细胞减少等； 6.肾动脉狭窄者禁用；

  28. 五、血管紧张素II受体阻断剂 常用药物：氯沙坦（losartan)缬沙坦（valsartan)坎地沙坦（candesartan)

  29. 氯沙坦（losartan) 【药理作用】竞争性阻断AT1受体， 1.抑制AT II的作用，舒张血管，抑制醛固酮分泌，降低血压，逆转心肌肥厚； 2.促进尿酸排泄 【临床应用】轻、中度高血压,充血性心力衰竭。 【不良反应】与ACEI相似而少，不引起咳嗽及血管神经性水肿。

  30. ACEI与AT1-R(-)比较及合用 AT1-R优势 • 无咳嗽不良反应 • 阻断AT II作用完全 ACEI优势 缓激肽—NO通路(抑制Pt活化) 增强胰岛素敏感性

  31. 六、中枢降压药可乐定（clonidine,二氯苯胺咪唑啉）六、中枢降压药可乐定（clonidine,二氯苯胺咪唑啉） 【药理作用】降低血压，中枢性镇静，抑制胃肠道运动； 降压机理： 1.激动延髓腹外侧核的咪唑啉受体（I1）降低外周交感神经张力； 2.促进内源性阿片肽的释放； 3.激动中枢、外周α2受体，减少神经末梢释放去甲肾上腺素。

  32. 可乐定 特点：降压作用中等偏强，并有镇静及抑制胃肠运动和分泌作用，适用于兼患溃疡病者。

  33. 可乐定 【临床应用】 中度高血压，静脉滴注也用于高血压危象；常与利尿药合用； 【不良反应】 1. 水钠潴留； 2.中枢抑制 3.反跳

  34. 六、中枢降压药莫索尼定（moxonidine） 第二代中枢性降压药。对咪唑啉Ⅰ1受体的选择性高。不良反应少。治疗轻、中度高血压，每日用药一次。

  35. 七、 α1受体阻断药哌唑嗪（prazosin)、特拉唑嗪（terazosin) 作用特点： （1）选择性阻断突触后膜α1受体， 舒张A、V，↓外周阻力。 （2）降压时不加快心率。 （3）改善血脂：↓TG、TC、LDL-C、 VLDL- C，↑HDL-C。 (4) 久用水钠蓄留

  36. α1受体阻断药 【临床应用】轻、中度高血压特别是伴肾功能不全者，前列腺肥大。 【不良反应】1.鼻塞、口干、嗜睡、头痛； 2.首剂效应：首次给药出现症状性体位性低血压，晕厥、心悸、意识丧失等； 首剂减量，睡前服药可避免。

  37. 八、血管扩张药 作用：松驰VSM，↓外周阻力 特点：(1)不↓交感，不致直立性低血压。(2)久用可激活交感神经和RAS。 需合用利尿药及β-R阻断药

  38. 肼屈嗪（hydralazine,肼苯达嗪） 【药理作用】直接舒张小动脉，降低血压 【临床应用】联合其他药应用于中度高血压，充血性心力衰竭。 【不良反应】头痛、鼻塞、心悸、腹泻等

  39. 血管扩张药硝普纳（sodium nitroprusside) 【药理作用】 扩张小动脉和静脉血管平滑肌，迅速降压，降低心脏前后负荷，改善心脏功能。 作用机理：促进血管内皮细胞释放NO，舒张血管； 【临床应用】高血压危象，难治性充血性心力衰竭。

  40. 九、钾通道开放药吡那地尔（pinacidil) 【药理作用】促进平滑肌细胞膜ATP敏感性K+通道开放，血管舒张； Ca2+ Na+ K+ Ca2+ 血管舒张 超极化 Ca2+ Ca2+

  41. 吡那地尔 【临床应用】强扩血管药。降压作用强于哌唑嗪. 轻、中度高血压，常与利尿药、β受体阻断药合用。 【不良反应】 1. 水肿； 2. 头痛、嗜睡、乏力、心悸、低血压、鼻粘膜充血、多毛症。

  42. 酮色林（ketanserin）降压机制：选择性阻断5-HT2AR，对抗5-HT诱发的血管收缩。并轻度阻断α1R。特点：明显↓肾血管阻力 ↓血压波动性 调血脂，亦不影响糖代谢。 治疗老年高血压疗效好。

  43. 十、合理应用抗高血压药药物治疗的目标：稳定地降低血压，更要减轻或逆转靶器官损伤，降低并发症的发生率和病死率。治疗新概念：有效治疗与终生治疗；保护靶器官；平稳降压；个体化治疗;谷/峰比值。HOT研究：抗高血压治疗的目标血压：138/83mmHg十、合理应用抗高血压药药物治疗的目标：稳定地降低血压，更要减轻或逆转靶器官损伤，降低并发症的发生率和病死率。治疗新概念：有效治疗与终生治疗；保护靶器官；平稳降压；个体化治疗;谷/峰比值。HOT研究：抗高血压治疗的目标血压：138/83mmHg

  44. 十、合理应用抗高血压药 1.阶梯选药：轻、中、重 根据高血压程度选药 一线降压药： 利尿药β受体阻断药ACEI、ARB钙拮抗药 α1R

  45. 十、合理应用抗高血压药 轻、中度高血压初始用单药治疗，效果不好时，可二联用药。 如：合用利尿药；ACEI+Ca+(-) β受体阻断药+ Ca+(-) 长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器官。

  46. 十、合理应用抗高血压药 2.根据合并症选药合并窦速，50岁以下者，宜用β-R阻断剂合并消化性溃疡者、宜用可乐定，禁用利血平伴精神抑郁者，不宜用利血平。合并CHF，宜用氢氯噻嗪，ACEI合并肾功能不良者，宜用ACEI，硝苯地平合并支气管哮喘不宜用β-R阻断剂合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类合并高血脂者，不宜用噻嗪类和β-R阻断药。老年高血压避免使用能引起体位性低血压的药物

  47. 十、合理应用抗高血压药 3.个体化选药方案： 依据患者年龄、性别、种族、病情程度、并发症等制定治疗方案。按照“疗效最好，不良反应最少”的原则，选择最佳药物和剂量。

  48. 参考复习题 1.试述抗高血压药物的分类及其代表药物？ 2.解释“首剂效应”，如何避免？ 3.伴有慢性肾功能衰竭、消化性溃疡、心绞痛的高血压宜选用什么药？ 4.ACEI的降压机理是什么？逆转心血管重构的原理是什么？ 5.可乐定的降压机理是什么？

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