Klonális eredet? Korábbi elképzelés - PowerPoint PPT Presentation

sutton
daganatok tt tk pz s t g tl g njeink l ad s el ad ssorozat 2014 05 07 vellain tak cs krisztina n.
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Klonális eredet? Korábbi elképzelés PowerPoint Presentation
Download Presentation
Klonális eredet? Korábbi elképzelés

play fullscreen
1 / 41
Download Presentation
Presentation Description
78 Views
Download Presentation

Klonális eredet? Korábbi elképzelés

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Daganatok áttétképzését gátló génjeinkÉlő adás előadássorozat2014. 05.07.Vellainé Takács Krisztina

  2. A daganatképződés, a daganat fejlődése és terjedése többlépcsős folyamat, amely mutációk, genetikai és sejtbiológiai változások sorozatára vezethető vissza. E változásokon keresztül a daganatsejtek egyre több képességet szereznek, amelyek lehetővé teszik, hogy növekedjenek, majd terjedjenek és áttéteket képezzenek. Klonális eredet? Korábbi elképzelés Ma: ismert, hogy a tumorok többféle sejttípusból állnak

  3. Onkogének és tumorszuppresszor gének jelátvitelben betöltött szerepe ONKOGÉNEK (proto-onkogének) SZUPPRESSZOR GÉNEK Sejtszaporodás (sejtciklus) Genom- stabilitás fenntartása (hibajavítás) Apoptózis serkentés gátlás igen - gátlás serkentés Mutáció tumorokban funkciónyeréssel járó mutációk funkcióvesztéssel járó mutációk

  4. Table 23-3. Some Genetic Abnormalities Detected in Colorectal Cancer Cells Néhány onkogén és tumorszuppresszor gén, amelyek mutációi gyakran előfordulnak különböző tumorokban

  5. Hallmarks of Cancer: a tumorsejtek sajátosságai növekedési szignálok folyamatos fenntartása rezisztencia a sejthalállal szemben növekedést gátló szignálok elkerülése érképzés indukciója invázió és metasztázis aktiválása halhatatlanság Cell (2011) 144:646-674

  6. C D E A VASTAGBÉLRÁK KIALAKULÁSÁNAK GENETIKAI MODELLJE (Vogelstein, 1990) A B Ras mutáció DNA metilálás elvesztése 5 12 APC Hiperproliferatív epitélium Korai adenóma Középső adenóma TP53 17 18 DCC Karcinóma Késői adenóma

  7. A tumorsejtek genetikai állománya instabil

  8. A metasztázistöbblépcsős folyamat eredménye

  9. A metasztázis folyamata

  10. Metasztázisszuppresszorgének (MSGs) • Gátolják a makroszkópikusáttét képződést (in vivo kísérletekben is). • A primer tumorban kifejeződnek, az áttétben viszont nem vagy csökkent mértékben expresszálódnak. • Eltérőek az onkogénektőlés tumorszuppresszor génektől. • A primer tumor növekedésére nincs hatásuk. • A metasztatikus kaszkád különböző lépéseiben hatnak.

  11. Napjainkig több mint 20 MSG-t(metasztázis inhibitor gént) írtak le Horak et al., APMIS 116: 586-601, 2008

  12. E-cadherinexpresszió elvesztése: kulcs az EMT (epiteliális-mesenchymálistranzíció) folyamatához, majd az invázióhoz • A sejt adhéziós kapcsolatok egyik fő komponense az E-cadherin. • Az E-cadherin és az aktin citoszkeleton között a citoplazmatikus sejt adhéziós komplex révén a β-cateninlétesít kapcsolatot. • Metasztázisokban alacsony E-cadherin szint → hiányában a β-catenin felhalmozódik a citoplazmában → abnormális TCF/LEF aktiváció

  13. A β-catenina sejtmagba transzlokálódva, a TCF/LEF transzkripciós faktorral együtt differenciálódási folyamatokat szabályoz. A β-cateninaWnt/Wingless jelátvitel kulcs molekulája

  14. EMT: epiteliális – mesenchymálistranzíció A TGF- β aktivációja a Smad-interacting fehérjéken, a Snail és Slug-on(cink-ujj transzkripciós faktorok) keresztül az E-cadherin repressziójához vezet, ami a β -catenin „kiszabadulásán” és TCF/LEF aktivációján keresztül EMT-hez vezet. A sejtek motilitása fokozódik, mátrix-degradáló enzimek (MMP-k) expresszálódnak, a sejtek rezisztensebbé válnak az apoptózissalszemben.

  15. EMT: epiteliális – mesenchymálistranzíció Lee et al., 2006, J. CellBiol, 172: 973-81.

  16. A primer tumorsejtek bekerülnek véráramba, sorsuk függ attól, hogy expresszálják-e a Kai1 MSG-t → ha van Kai1 marker → interakció DARC receptorral (Duffyantigen receptor forchemokines)→ szenescensjel, a cdk inhibitor p21 fokozott expresszióját eredményezi, így a tumor sejt nem képes az S fázisba belépni → ha nincs Kai1 marker → tumorsejtek osztódnak → metasztázis képzés Kai1 – DARC kapcsolat p53 mutáció  Kai1 down-regulációt okoz: metasztázis előrehaladott állapota Iiizumi et al., 2007 Cancer Res. 67: 1411-4

  17. MKK4: a MAP2K család tagja, aktivációja a JNK/p38 MAPK modulon keresztül apoptózist ill. a sejtciklus leállását eredményezi • MKK4-et ektopikusan kifejező tumorsejtek képtelenek új kolónia formálására  célzott terápia

  18. AzMSG-k a metasztatikus kaszkád különböző folyamataiban hatnak • Az E-cadherinaz elsődleges tumorból való kiszakadás, az invázió kezdeti lépéseiben hat. • A Kai1 a migráló sejtek erekből való kilépését akadályozza meg. • Az MKK4 és az Nm23-H1 pedig a másodlagos tumor növekedést befolyásolják.

  19. Metasztázisszuppresszor gének • Megismerésük lehetőséget ad olyan klinikai markerek fejlesztésére, amelyek kimutatnák a szövettani elváltozásokat és a metasztázisképződését. • Potenciális gyógyszer célpontok a metasztatikustumorsejtekalvó fázisban tartásához. Aguirre-Ghiso J. A. (2007), Nat.Rev. Cancer, 7: 834-46

  20. Caenorhabditis elegans, mint genetikai modell • Előnyei: • Laboratóriumban könnyen fenntartható • Egyszerű anatómia (959 szomatikus sejt, 302 neuron, átlátszó testfal) • Kis testméret (1.2 mm) • Nagyszámú utódnemzedék (250 utód) • Gyors életciklus • Speciális szexuális dimorfizmus: öntermékenyítő hermafroditák és hímek • 7. Invariáns sejtleszármazás

  21. A C. elegans nm23-H1/2 ortológ ndk-1 lf mutációja sterilitást és kitüremkedő vulvafenotípust okoz Fenotípus: sterilitás, vulva fejlődési defekt LGI Masoudi N, …Takács-Vellai K (2013) Development 140, 3486-3495 ATG TAA Takács-Vellai K (2014) J Mol Signal (inpress) 1 600 deléció: ok314 ndk-1(ok314) -523 634

  22. AC. eleganshermafroditák két U-alakúgonádkarral rendelkeznek

  23. Tumorfejlődés aC.eleganscsíravonalában Kirienko et al. (2010) Dev. Dyn. 239:1413–1448

  24. C. elegansmint sejtmigrációs modell: a gonáddisztális csúcsi sejtjeinek (distaltipcells, DTCs) vándorlása A DTC-k speciális vezető sejtek, amelyek a gonád alakját alakítják ki vándorlásuk során.

  25. ndk-1(-) mutánsok DTC migrációja abnormális Wild type ndk-1(ok314) Egy menekítő, transzlációs NDK-1::GFP konstrukció expresszálódik a DTC-kben. DTC gonad arm NDK-1::GFP L4 larva NDK-1::GFP

  26. Az NDK-1 overexpressziója a humán Nm23-H1/2-höz hasonlóan gátolta egy invazívemlőkarcinóma sejtvonal migrációs potenciálját Fancsalszky L. …M. HerakBosnar…Takács-Vellai K., PlosOne 2014, 9(3):e92687

  27. A DTC migráció és az apoptotikus testek bekebelezése analóg folyamatok: közös géneket használnak Wu YC and Horvitz HR, Nature, 1998 Mindkét folyamat membránok átszervezését és a citoszkeleton átalakítását igényli.

  28. S. Brenner, J. Soulston and R.H. Horvitz:Nobel prize in physiology (2003)for defining the genetic pathway of programmed cell death B. Conradt, D. Xue, Wormbook, 2005

  29. Az apoptotikus testek bekebelezésének molekuláris modellje INA-1 According to B. Conradt and D. Xue, Wormbook, 2005

  30. Az ndk-1(-) mutáns embriókban és RNSi-kezelt állatok gonádjában felhalmozódnak az apoptotikus testek NDK-1::GFP ndk-1(RNAi) NDK-1::GFP

  31. Az NDK-1::GFP az apoptotikus testek körül fejeződik ki a gonád tok sejtjeiben I Fancsalszky L….Takács-Vellai K., PlosOne (2014)

  32. vab-3 Pax6 ina-1 -integrin unc-73 Trio ced-7 Abc1 ced-2 CrkII mig-2 RhoG ced-1 Megf10 ced-5 Dock180 ced-12 Elmo ced-6 Gulp ced-10 Rac1 dyn-1 Dynamin abl-1 Abl abi-1 Abi engulfment DTC migration and engulfment ndk-1 Nm23

  33. Az apoptotikus bekebelezés jelátviteli útvonalai az aktin polimerizációhoz vezetnek Shen Q et al. Development 2013;140:3230-3243

  34. 2000-2011: 4 új jellegzetesség az energiaháztartás újraprogramozása az immunrendszer sejtpusztító folyamatainak elkerülése a daganatsejtek genomja instabillá válik tumor progressziót segítő gyulladások

  35. Tumor progressziót elősegítő gyulladás A tumorokba a veleszületett és az adaptív immunrendszer sejtjei is infiltrálódnak, és gyulladáshoz hasonló körülményeket tükröznek. A tumor-asszociált gyulladási válasz – paradox módon - a tumor progressziót segíti.

  36. A tumor mikrokörnyezetében lévő immunsejtek tumor progressziót elősegítő faktorokat termelnek Az immuneinflammatory sejtek által termelt faktorok: -EGF, -VEGF, FGF2 (angiogenic), -chemokines, cytokines -matrixmetalloproteinases (MMP-9, invasion)

  37. Potential significance of our work... NDPK funkció hiánya Apoptotikus testek felhalmozódása Gyulladás J. Martinez et al., PNAS, 2011 Gyulladás Kedvező körülmény a tumor progresszióhoz Hanahan D and Weinberg R, Cell, 2011

  38. Köszönöm a figyelmet!

  39. Iiizumi M et al., BiochimBiophysActa. 2008 December ; 1786(2): 87–104.

  40. Iiizumi M et al., BiochimBiophysActa. 2008 December ; 1786(2): 87–104.