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血 浆 脂 蛋 白 及 其 代 谢 紊 乱

血 浆 脂 蛋 白 及 其 代 谢 紊 乱. 于嘉屏.

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血 浆 脂 蛋 白 及 其 代 谢 紊 乱

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  1. 血 浆 脂 蛋 白及 其 代 谢 紊 乱 于嘉屏

  2. 胆固醇游离胆固醇 胆固醇酯脂 质磷 脂 卵磷脂 溶血卵磷脂 脑磷脂 神经磷脂 甘油酯 甘油三酯 甘油二酯 甘油一酯 脂肪酸 各种脂肪酸载脂蛋白AⅠ、A-Ⅱ、A-Ⅳ、B-100、 B-48、Lp(a)、C-Ⅰ、C-Ⅱ、C-Ⅲ、D、E、 E-Ⅱ、E-Ⅲ、E-Ⅳ 血脂组成 脂蛋白

  3. 第一节 血浆脂蛋白 一、血浆脂蛋白的分类 • Sf:Svedberg漂浮率表示上浮情况 • 血浆脂蛋白在密度为1.063的NaCl溶液中，26℃下，每秒每达因克离心力的力场下，每上浮10-13cm即为1Sf单位，即1Sf＝10-13 cm/s/dyn/g

  4. 另：IDL中密度脂蛋白：VLDL的代谢物，密度1.006～1.019另：IDL中密度脂蛋白：VLDL的代谢物，密度1.006～1.019 • HDL： HDL2(1.063～1.125) HDL3(1.125～1.210)

  5. 二、脂蛋白结构与组成 • 三脂酰甘油及胆固醇酯为内核，载脂蛋白、磷脂及胆固醇则以单分子层与内核相连系，覆盖于脂蛋白表面。 • 例：LDL结构：分子量300万，球状，直径22nm，其内核由1500个胆固醇酯分子构成，表面覆盖有磷脂（800个分子）、胆固醇（500个分子）及1分子apo B100。

  6. 蛋白质 胆固醇 甘油三酯 磷脂 (%) 游离(%) 酯化(%) (%) (%) 乳糜微粒(CM) 1-2 1-3 2-4 80-95 3-6 VLDL(pre-β） 6-10 4-8 16-22 45-65 15-20 LDL（β） 18-22 6-8 45-50 4-8 18-24 HDL（α） 45-55 3-5 15-20 2-7 26-32 脂蛋白的化学组成

  7. 脂蛋白的功能 • CM： 运输外源性的甘油三酯至全身各 组织 • VLDL：运输内源性的甘油三酯 • LDL： 运输肝脏中的胆固醇酯至周围组 织，动脉内膜下积累 • HDL： 将周围组织的胆固醇运输至肝脏， 形成胆汁酸以便清除

  8. 脂蛋白(a)：由TG、PL、CHOL、CE，apoB100，apo(a)组成。动脉粥样硬化的独立危险因子脂蛋白(a)：由TG、PL、CHOL、CE，apoB100，apo(a)组成。动脉粥样硬化的独立危险因子

  9. 输送和结合脂溶性化合物 调节脂蛋白代谢 修饰并影响有关酶 对组织受体的识别 作为脂蛋白结构的主干 第二节 载脂蛋白Apolipoprotein，apo 载脂蛋白的功能

  10. 一、apo组成与结构特点及生理功用 • 已发现20余种，主要有apo AⅠ、AⅡ、AⅣ、B100、B48、CⅠ、CⅡ、CⅢ、D、E • 载脂蛋白的缺乏或异常是导致血脂异常及动脉粥样硬化的重要原因

  11. 异构体：某一氨基酸取代 • 化学修饰： (1)糖基化：apoCⅢ Ser74羟基可与1或2分子唾液酸结合形成apoCⅢ1或 apoCⅢ2 (2)脂酰化：apoAⅠ的软脂酰化 (3)磷酸化：apoB48-Ser羟基可与磷酸结合 (4)酶解：apoCⅡ在血浆中可被蛋白酶从其N端切去六肽生成apoC Ⅱ1/2。

  12. (一)载脂蛋白AⅠ • apoAⅠ主要存在于HDL中，占其蛋白质总量的60～70％，在CM中亦有少量 1. apoA Ⅰ的结构 • 243aa，28kD，富含Thr,Met，N-Asp，C-Gln，不含Cys,Ile • 55%α-螺旋结构，与磷脂结合后增至70％ • 大量双性α-螺旋结构：6个由22aa构成的重复序列通过Pro串联而成。疏水面与亲水面。是结合转运基础；参与对LCAT的激活

  13. 2.apoAⅠ的功能 (1)维系HDL结构，结合及转运脂质 (2)激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶LCAT (3)作为HDL受体的配体，参与识别 (4)是胆固醇的接受体 (5)apoA Ⅰ变异 • 由肝和小肠合成，半寿期45天

  14. (二)载脂蛋白AⅡ • apoAⅡ主要存在于HDL中，占其蛋白质总量的20％，在CM中亦有少量（4.2%） 1. apoA Ⅱ 的结构 • 77aa二个亚基-S-S-，17.4kD，不含Arg,His,Trp及糖分子，N-吡咯烷酮羧酸，C-Glu • 35%α-螺旋，13％β-片层，52％无规则，双性螺旋结构，可与磷脂结合。 • 可-S-S-与apoE结合形成二聚体，46kD。失去与受体结合功能

  15. 2.ApoAⅡ的功能 (1)激活肝脂酶 (2)抑制LCAT活性 (3)参与HDL对HDL受体的识别 • 由肝和小肠合成，半寿期4.4天

  16. (三)载脂蛋白AⅣ 1. apoAⅣ的结构 • 376aa，酸性糖蛋白，46kD，甘露糖1.88%，半乳糖1.55%，N乙酰葡萄糖胺1.55%，唾液酸1.1%，分布于密度较大的HDL中 • 成串22aa重复，双性α螺旋

  17. 2.apoAⅣ的功能 (1)激活LACT (2)参与胆固醇逆向转运 (3)apoAⅣ可与靶细胞膜受体结合 (4)辅助激活LPL • 由肝和小肠合成，半寿期10小时

  18. (四)载脂蛋白B • LDL重要组成蛋白质，也存在于CM及VLDL，LDL中95％apoB100 1.apoB的结构 • 糖蛋白，半乳糖、甘露糖、氨基葡萄糖及唾液酸10％ • apoB100由肝脏合成，550kD，4536aa • apoB48由小肠合成，550kD×48％

  19. apoB100含40％α-螺旋，25％β-片层，35％不规则 • 具有多个疏水结构域，9个由22个aa组成的重复序列，双性α-螺旋 • N端1000aa外，含多个富含Pro序列，与β-片层及β-转角有关 • 与脂质结合牢固，不易分开，难以交换

  20. apoB100共含25Cys，4对-S-S-，16个N-糖苷键 • 与LDL受体结合区域位于羧基末端 • C端结构域含三个肝素结合区，成簇的正电荷aa，如化学修饰，可阻断与受体结合。3500位aa突变Arg→Gln，则不结合

  21. 2.apoB的基因结构及染色体定位 • 2p23→ter，43kb，含29个外显子及28个内含子。-128到-86bp之间含调控基因 • B48,250kD，相当于B100N端1～2152aa序列。 • 羧基末端含双性α-螺旋及疏水的β-片层 • 缺乏与LDL受体结合的结构域 • 血浆含量低，B100的0.1%

  22. 3.apoB100及apoB48的生物合成 • 成人B100肝脏，B48小肠 • 胚胎早期，小肠亦能合成B100 • mRNA6666位核苷酸C→U，2153Gln →终止密码UAA

  23. apoB100mRNA14121nt，由5’128nt及3’301nt非翻译区，13689b的编码区及UAAapoB100mRNA14121nt，由5’128nt及3’301nt非翻译区，13689b的编码区及UAA • 前体27aa疏水信号肽组装前切除 • apoB100mRNA在核糖体上，10min完成翻译，附着在内质网膜内侧面，磷脂、甘油三酯由膜外侧加入形成脂蛋白颗粒即游离于内质网腔(30min)，转运至高尔基体（40min),胆固醇加入及糖链组装，1/3～1/2组装VLDL，其余降解 • 油酸增加3～4倍，胰岛素减少50％～70％

  24. 4.apoB基因变异 • (1)无β-脂蛋白血症：常染色体隐性遗传，少见。脂肪吸收障碍，神经性运动失调，视网膜炎性色素沉着及棘红细胞增多。血浆CHOL及TG降低，无apoB,VLDL,LDL,CM,apoCⅢ1。 • apoB基因突变

  25. (2)低β-脂蛋白血症：apoB,VLDL,LDL,CM显著降低，apoB37。(2)低β-脂蛋白血症：apoB,VLDL,LDL,CM显著降低，apoB37。 • 已发现10多种基因变异、缺失或蛋白截短 • (3)家族性apoB100缺陷引起的高胆固醇血症：LDL异常导致受体结合下降，引起LDL代谢障碍，血浆LDL及CHOL升高，频率1/500。3500位密码子CGC→CAG，导致Arg→Gln

  26. 5.apoB的生理功能 • (1)维系VLDL、LDL及CM的结构，结合及转运脂质 • (2)可与肝素及特异蛋白聚糖结合：7个结构域，富含碱性aa，可协助富含TG的CM及VLDL与毛细血管内皮细胞结合，脂蛋白脂酶作用。可与动脉壁的蛋白聚糖及糖胺多糖结合，沉积，动脉粥样硬化 • (3)与LDL受体结合：VLDL覆盖

  27. (五)载脂蛋白C • 一组水溶性低分子量，CⅠ、CⅡ、CⅢ结构不同，功能各异 • 主要分布在血浆HDL、VLDL及CM中，在CM及VLDL的分解代谢中发挥重要作用

  28. 1.apoCⅠ • 57aa，6625D，pI6.5，580nt及560nt，5’非翻译区63及40b，3’非翻译区111b，19q13.2 • 约占VLDL10%,HDL2% • 肝脏及小肠粘膜上皮细胞合成。先合成含26aa信号肽的前肽(83aa)，在胞浆被切除，在高尔基体被组装成VLDL或HDL，分泌入血。 • 不含Cys、His、Tyr，55％α螺旋，极易与磷脂结合，是LCAT的激活剂 • CM及VLDL在LPL作用下，其内核TG逐步水解，CⅠ、CⅡ、CⅢ、AⅠ转移至HDL，被肝脏降解。

  29. 功能：激活LCAT,参与胆固醇的酯化，促进HDL的成熟功能：激活LCAT,参与胆固醇的酯化，促进HDL的成熟

  30. 2.apoCⅡ • CM14%,VLDL7～10%,HDL1～3% • 79aa，9110D，含较多极性aa，不含Cys、His • 二个功能结构域：C端56～79aa，激活LPL所必需；44～55aa，具有结合磷脂的功能 • 19q13.2

  31. apoCⅡ具有激活LPL作用，55～78aa必需，C端3aa不可缺少。62Tyr用Phe取代活性减少60％。推测是LPL的变构修饰剂，使LPL的催化部位与TG结合，促进脂解apoCⅡ具有激活LPL作用，55～78aa必需，C端3aa不可缺少。62Tyr用Phe取代活性减少60％。推测是LPL的变构修饰剂，使LPL的催化部位与TG结合，促进脂解 • 还可抑制肝脂酶，肝脂酶催化经LPL作用后CM及VLDL残余颗粒中TG的水解，apoC Ⅱ亦可能参与CM、VLDL残余颗粒的清除。

  32. apoCⅡ的基因变异 • (1) apoCⅡ缺乏：LPL不能激活，导致严重高TG血症，伴肝脾大、急性腹痛、皮疹样黄色瘤。常染色体隐性遗传 • (2) apoCⅡ含量正常，但缺乏激活LPL功能：C端缺5aa，严重高TG血症 • (3)不影响功能的突变Lys55→Glu55,黑人12％

  33. 3.apoCⅢ • 占VLDL50％，HDL2％ • 79aa，8764D，糖蛋白，Thr74β-O-糖苷键与寡糖侧链相连。1半乳糖，1氨基半乳糖， 0/1/2唾液酸（ apoCⅢ0、 apoCⅢ1、 apoCⅢ2），14％、27％、59％。 • 3133bp，4外显子，3内含子 • 11q23

  34. 生理功能 • 抑制LPL活性：被吸附于底物的表面，阻碍与酶的结合 • 抑制肝apoE受体功能：竞争性抑制apoE与其受体的结合，阻碍肝脏对CM残骸及β-VLDL的摄取 • 抑制肝脏HDL受体功能：抑制肝脏对HDL的摄取

  35. (六)载脂蛋白D • 主要分布于HDL，5％ • 169aa，33kD，<5％α-螺旋，含糖18％，三种异构体， • 生理功能未知。与LCAT关系密切，复合物存在，可能促进胆固醇酯由HDL转移到VLDL中

  36. (七)载脂蛋白E • 主要存在于VLDL、CM及残粒中。小部分apoE可与apoAⅡ形成复合体 1.apoE的结构及多态性 • 299aa，34145（apoE2），Arg10％多精肽，糖蛋白，Thr194β-O-糖苷键与唾液酸相连 • E2、E3、E4异构体，三个等位基因 • 主要由肝脏合成，脑、肾、骨骼、肾上腺、巨噬细胞少量

  37. Arg→Cys，与Ⅲ型高脂血症有关，引起电泳迁移率不同，与受体结合活性改变Arg→Cys，与Ⅲ型高脂血症有关，引起电泳迁移率不同，与受体结合活性改变 2.apoE的基因结构 • 3597bp，4个外显子，3个内含子 • 19q13.2 3.apoE的空间结构 • 62％α-螺旋（双性），9％β-片层，11％ β-转角，18％不规则

  38. 4.apoE的生理功能 • (1)在胆固醇代谢中的作用：HDLc是HDL获得胆固醇及酯以及apoE后形成的。通过所含apoE被肝脏apoE、B受体结合及摄取，将外周组织的胆固醇转运到肝，转化成胆酸排出；与富含胆固醇的LDL竞争性结合E、B受体，有效阻止肝外细胞对LDL的结合及摄取，发挥其抗动脉粥样硬化的作用

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