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中国人民解放军医学会内分泌专业委员会委员 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员 北京医师协会内分泌代谢科医师分会委员 中华医学会北京分会糖尿病专业委员会委员 北京糖尿病防治协会理事

海军总医院 郭启煜教授. 海军总医院内分泌科主任 医学博士，主任医师，教授，研究生导师. 中国人民解放军医学会内分泌专业委员会委员 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员 北京医师协会内分泌代谢科医师分会委员 中华医学会北京分会糖尿病专业委员会委员 北京糖尿病防治协会理事 北京中西医结合学会糖尿病专业委员会委员 北京中西医结合学会风湿病专业委员会委员 海军高级专业技术职称评审委员会委员 北京市海淀区医疗事故鉴定委员会委员 在国外医学系列杂志发表多篇文章，参编专著 6 部 获军队科技进步二等奖 1 项，科技进步三等奖 7 项 医疗成果三等奖 3 项。.

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中国人民解放军医学会内分泌专业委员会委员 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员 北京医师协会内分泌代谢科医师分会委员 中华医学会北京分会糖尿病专业委员会委员 北京糖尿病防治协会理事

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Presentation Transcript

  1. 海军总医院 郭启煜教授 海军总医院内分泌科主任 医学博士，主任医师，教授，研究生导师 中国人民解放军医学会内分泌专业委员会委员 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员 北京医师协会内分泌代谢科医师分会委员 中华医学会北京分会糖尿病专业委员会委员 北京糖尿病防治协会理事 北京中西医结合学会糖尿病专业委员会委员 北京中西医结合学会风湿病专业委员会委员 海军高级专业技术职称评审委员会委员 北京市海淀区医疗事故鉴定委员会委员 在国外医学系列杂志发表多篇文章，参编专著6部 获军队科技进步二等奖1项，科技进步三等奖7项 医疗成果三等奖3项。

  2. 安全合理使用糖尿病治疗药物 海军总医院 郭启煜

  3. 安全 疗效 药物治疗的有效性与安全性 ?

  4. 药品 安全性 糖尿病患者关注药品安全 患 者 关 注 老年人居多数 并发症 终身服药 服用多种药物

  5. 降糖药中的严重不良反应事件 2005 1970 1978 2000 曲格列酮4 肝衰竭 苯乙双胍3 甲磺丁脲1,2 Muraglitazar5 严重乳酸酸中毒 心血管死亡风险增加 心血管死亡风险 1.王燕燕，中华内分泌代谢杂志 2002;18(1):76-77. 2. Meinert CL. Diabetes 19 (Suppl.2):785–830, 1970. 3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, 464-466. 4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6.

  6. 安全合理应用降糖药的内容 熟练掌握药物的作用机制 严格掌握适应征 注意药物的不良反应、禁忌、慎用、相互作用等

  7. 认识治疗2型糖尿病的药物 • 促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物:瑞格列奈，那格列奈 磺脲类药物:格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等 • 胰岛素增敏剂 双胍类药物: 二甲双胍 噻唑烷二酮类药物: 罗格列酮 • 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖 伏格列波糖 • 其它 GLP-1激动剂，ddp-4抑制剂，SGLT-2抑制剂 （未上市） • 胰岛素及其类似物

  8. 磺脲类药物的历史 1942年法国人Ｊａｍｂｏｎ发现伤寒患者在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应。 1955年，Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ在试验一新型改良磺胺药时，发现该类药能导致震颤、出汗等低血糖反应。 在此后的11年间，第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床。

  9. 磺脲类药物的作用机制 • SUR与ß细胞胰岛素受体结合后促进胰岛素释放。改善胰岛素分泌的第一时相。 胰岛素 第二时相 第一时相 时间 0 60 120 180 进食 正常人胰岛素分泌模式

  10. 糖尿病人的胰岛素分泌模式 正常人 2型糖尿病 1型糖尿病 胰岛素 时间 (分） 60 120 180 0 进食

  11. 作用机制 胰腺内作用机制     促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ＡＴＰ）均可通过此机制刺激胰腺β细胞释放胰岛素。 胰腺外作用机制 磺脲类药物除了对β细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10％-52％（平均29％）。

  12. 促进胰岛素分泌的药物 • 磺脲类药物 代表药物有： • 格列吡秦（迪沙片、美吡达） • 格列美脲：万苏平 • 格列喹酮：糖适平 • 格列齐特（甲磺吡脲）：达美康 • 格列苯脲：优降糖 • 甲苯磺丁脲：D860 胰岛素

  13. 磺脲类药物作用一览表 药名 达峰时间 作用时间 半衰期 日剂量 日服次数 （小时） （小时） （小时） (mg) 格列本脲 2-5 20-24 10 2.5-15 1-2 格列齐特 2-6 24 6-15 40-240 1-2 格列美脲 2-3 24 5-8 1-8 1-2 格列吡嗪 1-2 12-14 3-7 2.5-30 1-2 格列喹酮 2-3 4-6 1-2 15-120 2-3 甲苯磺丁脲 3-4 6-10 3-12 500-300 2-3

  14. 第一代与第二代比较 • 第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量才能达到与之相同的降糖效果 • 第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。

  15. 磺脲类药物的用药特点 磺脲类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。 有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（ＩＣＡ）或谷氨酸脱羧酶抗体（ＧＡＤ）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。

  16. 磺脲类药物的用药特点 使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时， 可以合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、α－糖苷 酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应 用两种磺脲类药物。

  17. 磺脲类药物的选药原则 （１）非肥胖２型糖尿病的一线用药； （２）老年或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮； （３）轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮； （４）病程较长，空腹血糖较高的２型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。

  18. 磺脲类药物的副作用 １．低血糖反应     高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。 ２．体重增加     长期使用磺脲类药物过程中出现体重增加。 ３．其他     恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹等。

  19. 禁忌证和注意事项 禁忌证：１型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；有严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者；对磺胺类药物过敏者。 注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。

  20. 苯甲酸衍生物的作用机制 瑞格列奈 (36 kD) 那格列奈 Kir 6.2 去极化 磺脲类药物受体 磺脲类药物受体 ATP 格列美脲（65 kD） 格列本脲（140 kD）

  21. 胰岛素促泌剂 苯甲酸衍生物（瑞格列萘） • 适应症 ：饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者。 • 用法用量 ：剂量因人而异，一般剂量为主餐前0-30分钟（通常在餐前15分钟）内服用0.5 mg。 • 不良反应 ：低血糖、视觉异常、胃肠道反应

  22. 胰岛素促泌剂 D-苯丙氨酸的衍生物：那格列奈 • 【适 应 证】饮食、运动疗法和服用α-葡萄糖苷酶抑制剂时不能控制的轻、中度2型糖尿病的治疗。 • 【用法用量】口服，每次90 mg，每日三次，餐前10 分钟内服用，以后根据病情需要逐渐增加剂量至每次120 mg，或遵医嘱。 • 【不良反应】一般耐受性良好，偶见空腹感、冷汗、乏力、腹部帐满、腹痛、皮肤瘙痒等，个别病例出现乳酸、γ-GTP和GOT升高等，程度大多轻微，疗程结束后即可消失。

  23. 双胍类药物作用机理 • 减少肝脏葡萄糖的输出 • 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉

  24. 双胍类药物作用机制 胰 腺 胰 岛 素 分 泌 减 少 控制血糖 减少肝糖输出 增加肌肉葡萄糖摄取 肝脏 肌 肉 American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994

  25. 双胍类药物适应症 • 2型糖尿病病人， 尤其是肥胖者首选 • 2型糖尿病病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后，血糖仍然控制不满意时，可加用双胍类降糖药 • 1型病人和2型糖尿病病人使用胰岛素来治疗时，双胍可与之联合使用，协助胰岛素的降糖作用，减少胰岛素用量， 有时可使病情不稳定的病人病情趋于稳定 • 药名与剂量 • 苯乙双胍（降糖灵,DBI） 12.5-50mg/3次 • 二甲双胍(Metformin) 125-500mg/3次

  26. 二甲双胍副作用 • 消化道反应：如恶心、呕吐、纳差、腹部不适、腹泻、口内有金属味等。 • 乳酸性酸中毒：增加血乳酸浓度抑制乳酸氧化，损害氧化磷酸化。

  27. α-糖苷酶抑制剂 • 减少糖份从肠道吸收从而达到降血糖的药物： • 拜糖平 • 倍欣 • 卡博平 • 桑枝胶囊 葡萄糖 淀粉酶 a-糖苷酶 血 管

  28. 葡萄糖苷酶抑制剂 适应于：各型糖尿病患者。尤其适用于餐后高血糖的治疗。 也用于糖耐量异常（IGT)者的干预治疗。几乎所有糖尿病患者在发病前期都有经过IGT阶段，因此对IGT进行干预治疗成了糖尿病人防治的一个重要环节。

  29. 阿卡波糖（Acarbose） 不良反应： • 胃肠道反应：胃胀、腹胀、腹泻、肠鸣音亢进、排气增多、胃痉挛性疼痛、顽固性便秘等。 • 少见乏力、头晕、皮肤过敏。

  30. 伏格列波糖（Voglibose） 不良反应： • 胃肠道反应： • 过敏反应： • 少有乏力、多汗、血清淀粉酶上升。

  31. 胰岛素增敏剂 增加外周组织对胰岛素的反应性，降低胰岛素的抵抗，作用机制：激活过氧化物酶体增殖因子激活的γ- 型受体（PPARγ)有关。增加胰岛素介导的葡萄糖转运子GLUT-4的表达。 噻唑皖二酮类衍生物代表药物有 吡格列酮 15-30mg 一日一次 罗格列酮 4-8mg 一日一次 胰岛素 吡格列酮 胰岛素 血 糖 血 糖

  32. 马来酸罗格列酮 不良反应： • 少数患者出现轻中度贫血 • 丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高 • 头痛 • 胃肠道反应：食欲减退、腹痛、恶心等。 • 心血管的不良影响（充血性心衰adopt研究）

  33. 早餐 午餐 晚餐 75 胰岛素 (mu/L) 50 25 基础胰岛素 0 10 8 血糖 (mmol/L) 餐后血糖 6 基础血糖 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M. P.M. 基础和进餐时的胰岛素分泌模式 餐时胰岛素分泌 时 间

  34. 根据胰岛素作用时间分类 • Aspart（诺和锐），Lyspro（赖脯胰岛素） • 短效 • 普通胰岛素（RI） • 速效(胰岛素类似物) • 诺和灵R • 优泌林R • 中效 • 中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH） • 诺和灵N • 优泌林N

  35. 根据胰岛素作用时间分类 • 长效 • 鱼精蛋白锌胰岛素（PZI） • 甘精胰岛素(glargine)/来得时 • 预混人的胰岛素 • 诺和灵30R（短效30%，中效70%） • 诺和灵50R （短效、中效各50%） • 优泌林70/30（短效30%，中效70%） • 预混胰岛素类似物 • 诺和锐30(门冬胰岛素30)

  36. 胰岛素使用适应证 • 1型糖尿病患者 • 2型患者有以下情况 • 口服药控制不佳 • 有糖尿病并发症 • 肝、肾功能不全 • 妊娠期、哺乳期妇女 • 消瘦 • 非酮症高渗性昏迷、乳酸性酸中毒、酮症酸中毒或反复出现酮症 • 合并严重感染，创伤，急性心梗、脑血管意外，大手术等应激状态 • 患者同时使用糖皮质激素 • 有严重胃肠道疾患

  37. 常用胰岛素制剂和作用特点

  38. 新型降糖药 • 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物 • 二肽酰肽酶(DDP-IV)抑制药 • SGLT-2抑制剂

  39. 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物 作用机制： 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）从肠内释放入循环中后可以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并显示出其他抗高血糖药作用。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物可以模拟葡萄糖依赖性胰岛素分泌增强作用和肠降血糖素其他抗高血糖药作用。

  40. 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物 • 代表药物：百泌达（艾塞那肽注射液 ） • 用法：本品仅用于皮下注射。应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。本品推荐起始剂量为5μg，每日两次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）前60分钟内给药。餐后不可给药。

  41. 新型口服药物 DDP-4抑制剂：加努维亚 二肽基肽酶4是一种能够抑制GLP-1作用的酶， DDP-4抑制剂通过抑制二肽基肽酶4使更多的GLP-1参与工作，刺激胰岛素分泌和抑制胰升血糖素的过度分泌，从而控制血糖水平。不会导致体重增加和低血糖等不良反应。 用法：口服，一日一次，可与最常用的口服降糖药：二甲双胍，噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU）联合使用。 SGLT-2抑制剂 （未上市） 使近曲小管的重吸收糖减少，尿糖增多

  42. 中药降糖作用机制 • 保护修复和促进胰岛B细胞分泌 • 拮抗升糖激素 • 提高胰岛素的敏感性 • 增强对糖的吸收利用和糖原合成 • 抑制α-葡萄糖苷酶活性 • 防止胰岛β细胞的凋亡等

  43. 消渴丸—中西结合治疗糖尿病经典之作 2010版国家医保目录甲类产品 年销售额6亿 2009年《国家基本药物目录》品种 上市29年，累计服用人群2000万 循证支撑 中药保护品种

  44. 消渴丸：中西医结合第一品牌 • 质量保证 • 综合治疗作用 • 用药灵活 • 价格便宜

  45. 消渴丸安全用药质量保证 6亿瓶 2千多万人 600亿丸

  46. 消渴丸安全用药质量保证 质量保证体系 • 黄芪、天花粉GAP基地建设 • 严把原料药材质量关 • 全面提升生产工艺技术水平 • 提高了产品质量控制标准

  47. 消渴丸安全用药质量保证 原料 • 定点采购 • 原料检验 • GAP种植基地，规范种植

  48. 消渴丸的工艺改进 消渴丸自动化生产工艺路线示意图 浸膏 混和机械化制丸 湿丸 微波干燥 选丸 干模丸 消渴丸 包衣 定量加入 原料药材粉 自动化大生产、专利技术保证 消渴丸的均匀度 格列本脲

  49. 消渴丸的工艺改进 • 引进意大利IMA国际一流设备 • 格列本脲含量限度数字化在线体现 • 西药的标准：增加西药成药才需要检验的含量均匀度指标 • 符合2010版新药典中消渴丸的质量标准要求

  50. 投资1.6亿元的消渴丸GMP车间已于2008年建成投入使用。投资1.6亿元的消渴丸GMP车间已于2008年建成投入使用。 拥有完整、配套的硬件条件，具有强大的产业化能力

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