第 42 章 氨基糖苷类抗生素 Chapter42 The Aminoglycosides

1. 第42章氨基糖苷类抗生素Chapter42 The Aminoglycosides 山西医科大学药理学教研室 张轩萍

2. aminoglycosides • 链霉素 　streptomycin • 妥布霉素 tobramycin • 卡那霉素　kanamycin • 大观霉素spectinomycin • 新霉素 　　neomycin 天然来源 • 庆大霉素gentamicin • 小诺霉素micronomicin • 阿司米星astromicin • 西索米星 sisomicin

3. Selman A.Waksman

4. aminoglycosides • 链霉素 　streptomycin • 妥布霉素 tobramycin • 卡那霉素　kanamycin • 大观霉素spectinomycin • 新霉素 　　neomycin 天然来源 • 庆大霉素gentamicin • 小诺霉素micronomicin • 阿司米星astromicin • 西索米星 sisomicin

5. aminoglycosides 半合成品 • 阿米卡星amikacin • 地贝卡星 dibekacin • 阿贝卡星 arbekacin 半合成品 • 奈替米星netilmicin • 依替米星 etilmicin • 异帕米星 isepamicin

6. Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷类的共性 • 抗菌作用及机制 • 细菌耐药性 • 体内过程 • 临床应用 • 不良反应

7. II III I Structure of aminoglycosides

8. aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用 • 抗菌谱(antibacterial spectrum)： • 对需氧G-杆菌作用强大 • 大部分对铜绿假单胞菌有效 除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素

9. aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用 • 抗菌谱(antibacterial spectrum)： • 对G+、G-球菌有一定作用 • 少数对结核杆菌有抗菌作用 链霉素、卡那霉素

10. aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用 • 抗菌特点： • 属静止期杀菌药 • 对需氧菌有效， 对厌氧菌无效（天然耐药）

11. aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用 • 抗菌特点： • 有浓度依赖性 • 有初次接触效应（first exposure effect, FEE）

12. aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterialeffects氨基糖苷类﹒抗菌作用 • 抗菌特点： • 有明显的抗菌后效应（postantibacterial effect, PAE） • 在碱性环境中抗菌作用增强

13. Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制

14. aminoglycosides﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 • 抑制细菌蛋白质合成 • 干扰细菌胞浆膜通透性

15. 细菌蛋白质合成 aminoglycosides Target : 　　核糖体30Ｓ亚基 rRNA

16. P A P A R 终止阶段 起始阶段 转肽酶 移位酶 肽链延伸阶段

17. P P A A R aminoglycosides 起始阶段 终止阶段 肽链延伸阶段

18. aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 • 抑制细菌蛋白质合成 • 起始阶段：抑制70S始动复合物形成 • 肽链延伸阶段：造成ｍRNA密码错译，合成无功能的蛋白质 • 终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环

19. aminoglycosides 与核糖体30S亚基结合 干扰细菌蛋白合成的全过程 aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制

20. aminoglycosides﹒NEW REPORT Boris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):5677–5690

22. 细菌核糖体 真核细胞核糖体

23. aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 • 干扰细菌胞浆膜的通透性 　破坏细菌体屏障保护作用

24. G- cell envelope

25. aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 • 干扰细菌胞浆膜的通透性 • 离子吸附作用 • 插入异常膜蛋白

26. aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 • 抑制细菌蛋白质合成全过程 • 干扰细菌胞浆膜的通透性

27. aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性 • 耐药机制： • 钝化酶modifying enzyme • Acetylase,AC 乙酰化酶 • Adenylase,AD 腺苷化酶 • Phosphorylase, P 磷酸化酶

29. aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性 • 耐药机制： • 钝化酶 • 不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药 • 同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药 • 膜对药物通透性降低

30. G- cell envelope

31. aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性 • 耐药机制： • 钝化酶 • 不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药 • 同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药 • 膜对药物通透性降低 • 靶位改变

32. aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性 Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178–184

33. aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性 • 耐药机制： • 产生钝化酶 • 降低膜对药物通透性 • 改变靶位

34. aminoglycosides·Summary • 抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。 • 抗菌特点：①属静止期杀菌药；②需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；③有浓度依赖性；④有FEE；⑤有PAE；⑥碱性环境中作用增强。 • 抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细胞膜的通透性。 • 细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位

35. Thank you