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抗菌药物的临床 合理应用. 2014/9/20. 文登中心医院 隋晓俊. 1. 抗菌药物的发现与发展. 文登中心医院 隋晓俊. 2. 2014/9/20. 文登中心医院 隋晓俊. 3. 2014/9/20. 4. 抗生素时代感染仍是 人类健康的主要“杀手”. 文登中心医院 隋晓俊. 5. 2014/9/20. 新出现或“再出现”的感染性疾病 emerging and re-emerging infectious diseases. HIV/AIDS 、 Ebola 、 Hantavirus 新型肝炎、新型克-雅病(疯牛病)

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    Presentation Transcript
    1. 抗菌药物的临床 合理应用 2014/9/20 文登中心医院隋晓俊 1

    2. 抗菌药物的发现与发展 文登中心医院隋晓俊 2 2014/9/20

    3. 文登中心医院 隋晓俊 3 2014/9/20

    4. 4

    5. 抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手” 文登中心医院 隋晓俊 5 2014/9/20

    6. 新出现或“再出现”的感染性疾病emerging and re-emerging infectious diseases • HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克-雅病(疯牛病) 大肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis… • 肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热… • 免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎… • 细菌耐药愈演愈烈-PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA… -ESBL、ampC、SSBL、金属酶…. -MDR结核菌… 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!! 文登中心医院 隋晓俊 6 2014/9/20

    7. 细菌耐药现象日趋严重 • 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP) • 耐甲氧西林金葡菌(MRSA) • 耐甲氧西林表葡菌(MRSE) • 耐万古霉素肠球菌(VRE) • 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)革兰阴性杆菌 文登中心医院 隋晓俊 7 2014/9/20

    8. 耐药性模式 ★交叉耐药(Cross drug resistance CDR) 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 如:氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星耐药 ★多重耐药(Multi-drug resistance,MDR) 对≧3种作用机制不同的抗菌药物同时耐药 如:青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药 ★泛耐药 (Pan drug resistance, PDR) 对临床常用药物基本耐药 文登中心医院 隋晓俊 8 2014/9/20

    9. 滥用误区 • 抗菌药=消炎退热药 • 抗菌药预防所有感染 • 以广谱抗菌药对付常见感染 • 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 • 个人老经验就是真理 文登中心医院 隋晓俊 9 2014/9/20

    10. 抗菌药物滥用的后果 由于细菌耐药,人类可能会回到没有抗菌药物使用年代的状态,人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。 文登中心医院 隋晓俊 10 2014/9/20

    11. 抗菌药物合理应用--行政管理层面 4. 熟悉分级管理权限 非限制使用 限制使用 特殊使用 5.重视病原学诊断 送检率 耐药率 6. 违规处理 取消抗菌药物处方权 吊销执业证书 追究刑事责任 1.了解有关法律 法规 规章 2. 依法执业 资格证 执业证 3. 获取抗菌药物处方权 考核合格 文登中心医院 隋晓俊 11 2014/9/20

    12. 抗菌药物治疗性应用的基本原则 一、诊断为细菌性感染者,方有指征应用抗菌药物 二、尽早查明感染病原,根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 文登中心医院 隋晓俊 12 2014/9/20

    13. 四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 1. 品种选择:菌种及药敏 2. 给药剂量:治疗剂量范围内 3. 给药途径:口服、肌注或静脉;局部应用 4. 给药次数:按药代/药动学 5. 疗程: 体温正常、症状消退后72-96h 6. 联合应用要有明确指征:单一有效则不联 合原则 ——摘自《抗菌药物临床应用指导原则》 宜避免! 文登中心医院 隋晓俊 13 2014/9/20

    14. 抗菌药物联合用药的指征 目的: 发挥药物的协同抗菌作用,提高疗效。 对混合感染或未作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围。 降低药物的毒副反应。 延缓或减少细菌耐药性的发生。 文登中心医院 隋晓俊 14 2014/9/20

    15. 联合用药的适应症: 病因未明的严重感染 混合感染和多重耐药菌感染 特殊感染:如细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎和骨髓炎 需长期用药,但细菌易产生耐药性的感染 可降低药物毒性及可减少药物剂量的联用 文登中心医院 隋晓俊 15 2014/9/20

    16. 药物种类 • β-内酰胺类 • 糖肽类 • 磷霉素类 作用机理 抑制菌细胞壁后期合成 中期合成 早期合成 抗菌活力 繁殖期杀菌剂 同上 同上 • • • • • • 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 大环内酯类 同上 四环素类 同上 林可霉素类 同上 酰胺醇类-氯霉素 同上 恶唑烷酮类 同上 静止期杀菌剂 快效抑菌剂 快效抑菌剂 抑菌剂 广谱抑菌剂 杀链,抑葡肠 • 利福霉素类 • 喹诺酮类 • 磺胺类 • 环酯肽类 抑制细菌RNA合成 DNA同上 抑制叶酸、DNA合成 损害细胞膜 静止期杀菌剂 静止期杀菌剂 静止期抑菌剂 快效杀菌剂 文登中心医院 隋晓俊 16 2014/9/20

    17. 抗菌药物的一种新分类 文登中心医院 隋晓俊 17 2014/9/20 近年来,国外学者根据抗菌药物杀菌作用的特性,将抗菌药物分为浓度依赖性和时间依赖性两大类

    18. 文登中心医院 隋晓俊 18 2014/9/20 时间依赖性抗菌药物的特点: 在到达抗菌阀浓度后,继续增加药物浓度,其杀菌率及杀菌程度相对保持不变,而与抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关; 有短的PAE或几乎无PAE;

    19. 文登中心医院 隋晓俊 19 2014/9/20 PAE(postantibiotic effect ; 抗生素后效应): 即抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。PAE主要取决于药物作用机制,并不取决于血浆半衰期长短。例如,头孢曲松虽然血浆半衰期较长( >7h), 但PAE很短。 喹诺酮类,氨基糖甙,大环内酯类PAE很长! 碳青霉烯类、万古霉素、林可霉素PAE短; 青霉素类、头孢菌素类无PAE!

    20. 文登中心医院 隋晓俊 20 2014/9/20 时间依赖性抗菌药物的特点: *无PAE的时间依赖性抗菌药物:青霉素类、头孢菌素类,PK/PD参数主要应用T>MIC, 一般要求 T>MIC>40% , 3—4次/天. *有短的PAE的时间依赖性药物:包括碳青霉烯类、万古霉素、林可霉素,PK/PD参数主要应用AUC/MIC。 2--3次/天.

    21. 文登中心医院 隋晓俊 21 2014/9/20 浓度依赖性抗菌药物的特点: 抗菌药物浓度越高,杀菌率越大;当Cmax大于致病菌MIC的 8--10倍时,抗菌活性最强。 有较长的PAE; 喹诺酮类,氨基糖甙,大环内酯类 -----每天剂量集中一次给与!

    22. 一、 β-内酰胺类 青霉素类 窄谱、广谱、耐酶、抗酮绿、抗G- 头孢菌素类 第一代、第二代、第三代、第四代 其它β-内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂 文登中心医院 隋晓俊 22 2014/9/20

    23. β内酰胺类抗菌药的共同特性 为临床最为常用的一类抗菌药 结构上均具有β内酰胺环 杀菌剂 多数品种半衰期1h左右,需每日多次给药 临床应用指证广,可用于各类细菌性感染 多数品种不良反应少,必要时可大剂量给药 相同特性品种间存在交叉耐药       文登中心医院 隋晓俊 23 2014/9/20 3

    24. β内酰胺类抗菌药的不同特性 分为多个亚类,各亚类内品种间抗菌谱也 不完全相同,如第三代头孢菌素间的抗菌 谱不同 各品种的代谢、排泄途径不同,在脏器功 能不全等特殊人群需作不同的剂量调整 各品种间不良反应不同    4

    25. 不耐酶青霉素 青霉素G: • 对链球菌属包括A组链球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等具高度 抗菌活性,肺炎链球菌近年来出现耐药株(PISP、PRSP) • 临床适应证:  首选用药:溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、心内膜炎、脑膜炎, 螺旋体所致的梅毒、钩端螺旋体 其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热   • 不良反应 主要为过敏反应:过敏性休克、皮疹、药物热等 其他不良反应发生率低   青霉素仍为许多感染的首选药,价廉,除过敏反应外,不良反应少, 各级医院必备抗菌药 8 文登中心医院 隋晓俊 25 2014/9/20

    26. 例:化脓性咽炎、扁桃体炎的抗菌治疗 常见病原菌:化脓性链球菌 抗菌药选用: • 首选青霉素 • 可选头孢菌素 • 阿奇霉素、克林霉素:细菌耐药性高 • 避免选用氨基糖苷类如庆大霉素:耐药 • 尽可能不选喹诺酮类:敏感性差;控制喹诺酮类的适 应证,减少耐药菌产生   文登中心医院 隋晓俊 26 2014/9/20 9

    27. 例:心内膜炎的经验治疗 文登中心医院 隋晓俊 27 2014/9/20 10

    28. 不耐酶青霉素 青霉素V: • 抗菌谱与青霉素G相仿,抗菌活性青霉素较差 • 对胃酸稳定性高,可口服给药,生物利用度60% • 每日1-2g,分4次口服 普鲁卡因青霉素 • 为青霉素的普鲁卡因盐 • 供深部肌注用,现临床应用减少 苄星青霉素 • 为青霉素的二苄基乙二胺盐,长效青霉素 • 用于风湿热的预防    文登中心医院 隋晓俊 28 2014/9/20 11

    29. 青霉素判断老标准 S: ≤0.06 mg/L 我国肺炎链球菌对青霉素耐药性变迁 老标准目前适用于: 口服青霉素;脑膜炎的静脉青霉素用药 I: 0.1-1 mg/L R: >1 mg/L 23 PRSP 23.9 PISP 25 50 40 30 20 耐药率(%) 12.1 24.5 22.7 21.2 10 13.8 0 1999-2000 2002-2003 2005 2005-2006 1、王辉等。中国抗感染化疗杂志。2001;1(3) 2、王辉等,中华结核和呼吸杂志 。2004;27(3):155-160. 文登中心医院 隋晓俊 29 2014/9/20 12

    30. 青霉素判断新标准 S: ≤2 mg/L I: 4 mg/L R: ≥8 mg/L 2007年中国10所教学医院肺炎 链球菌的敏感率 新标准适用于:非脑膜炎肺链感染如肺炎,青霉素静脉用药 100 100 98.7 100 100 90 80 70 60 50 40 84.2 80.9 72.4 72.4 敏 感 率 % 46.7 42.8 30 20 10 0 11.4 考 古 素 素 氧 西 霉 霉 左 莫 13 孙宏莉等。中国感染与化疗杂志,2009年2期 素 洛 烯 松 拉 替 万 霉 克 丙 曲 克 青 红 氯 孢 孢 孢 莫 文登中心医院 隋晓俊 30 2014/9/20 头 头 头 阿

    31. 耐酶青霉素 常用品种:苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 抗菌作用: • 对甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)具抗菌活性 • 对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿 色链球菌等革兰阳性球菌具有良好抗菌活性 • 革兰阴性杆菌对其耐药,MRSA对其耐药 临床适应证: • MSSA所致败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤软组织感染,对于 MSSA感染疗效优于万古霉素 苯唑西林每日4-6g,分3-4次静滴,严重感染可加至12g/d     3个品种中备有一个 文登中心医院 隋晓俊 31 2014/9/20 14

    32. 氨基青霉素:氨苄西林、阿莫西林 氨苄西林对化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌有较强活性,但 略逊于青霉素 对肠球菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素 临床应用指证: • 首选:肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感 染等 • 其他:溶链、肺球、伤寒沙门菌所致呼吸道感染、伤寒、心内膜炎等 静脉给药剂量为每日4~12g,分3~4 次,每日最高剂量不超过16g 阿莫西林:抗菌谱同氨苄西林,口服生物利用度60~75%,成人口服 剂量为每日1.5~4g,分3~4 次 国内阿莫西林临床应用多,应备有;氨苄西林可备有,常缺货 15      文登中心医院 隋晓俊 32 2014/9/20

    33. 抗假单胞菌青霉素 品种:哌拉西林、替卡西林、磺苄西林 对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性,对肠球菌的作用低于氨 苄西林 临床适应证: • 铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的败血症,呼吸道感 染,尿路感染,胆道感染,腹腔感染,妇科感染,皮肤、软组织 感染,骨、关节感染 • 中性粒细胞减少症和免疫缺陷患者的感染 • 严重感染,常与氨基苷类抗生素合用 哌拉西林成人每日4~12g,严重者每日16g,分4次静滴 替卡西林、磺苄西林的抗菌活性较差,临床应用少      建议:二级医院备有哌拉西林 文登中心医院 隋晓俊 33 2014/9/20 16

    34. 脲基青霉素:阿洛西林、美洛西林 对链球菌、肠球菌及铜绿假单胞菌具较好抗菌活性 临床适应证: • 主要用于治疗铜绿假单胞菌及其它敏感革兰阴性杆菌所 致的下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染及败血症、 脑膜炎等 • 严重感染与氨基糖苷类合用 给药方案: • 阿洛西林:每日12~16g,分2~4 次静脉滴注 • 美洛西林:每日8~20g,分4 次静脉滴注 17    文登中心医院 隋晓俊 34 2014/9/20

    35. 青霉素与氨苄西林的比较 文登中心医院 隋晓俊 35 2014/9/20 18

    36. 青霉素、头孢菌素皮试 卫生部规定,青霉素需要皮试 青霉素过敏发生率与药物纯度有关 使用青霉素前须详细询问病史 • 既往用药史及过敏史,包括青霉素类及其他药物 • 家族史 • 食物过敏史 • 过敏性疾病史如过敏性哮喘 头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率3~8% 青霉素过敏者,慎用头孢菌素;如有青霉素严重过敏 史者,禁用头孢菌素 头孢菌素皮试卫生部无规定,也无国内外标准       文登中心医院 隋晓俊 36 2014/9/20 19

    37. 头孢菌素类Cephalosporins 头孢烯 第一代:头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢 羟氨苄(口服)、头孢硫脒 第二代:头孢呋辛 、头孢替安 、头孢克洛(口服)、 头孢丙烯(口服) 第三代:头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢 哌酮、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊 肟(后3者口服) 第四代:头孢吡肟、头孢克罗 20     文登中心医院 隋晓俊 37 2014/9/20

    38. 各代头孢菌素特性比较 G+菌 G-菌 铜绿 肾毒性 酶稳定 — — +++/+ +++ 一代 二代 三代 四代 ++++ ++ + ++ + ++ +++ ++++ ++ + — — + ++ +++ ++++ 文登中心医院 隋晓俊 38 2014/9/20 21

    39. 头孢菌素类 • 1、第一代头孢:头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢乙晴、头孢硫脒等 • 对青霉素酶稳定,因而对G+球菌(除外MRS、肠球菌)有良好作用,对大肠、奇异变形、肺炎、伤寒、志贺等杆菌属亦有较好作用,治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系、妇科感染、败血症、感染性心内膜炎等总有效率达90%; • 但为许多G-杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏,因此一般不用于G-杆菌感染,如其它肠杆菌科、不动杆菌、铜绿假单孢菌等

    40. 2、第二代头孢菌素:头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等2、第二代头孢菌素:头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等 • 对革兰阳性球菌同第一代; • 对肠杆菌科细菌优于第一代,逊于第三代; • 对β-内酰胺酶稳定性增加; • 头孢呋辛可透过血脑屏障,治疗化脓性脑膜炎; • 用于预防手术切口感染; • 肾毒性低;

    41. 3、第三代头孢菌素:头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪等3、第三代头孢菌素:头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪等 对G+球菌作用较第一、二代头孢弱; 对G-杆菌(肠杆菌科与非发酵菌)作用强大; 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用 对β-内酰胺酶稳定; 部分透过血脑屏障; 无肾毒性。 文登中心医院 隋晓俊 41 2014/9/20

    42. 4、第四代头孢菌素:头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定、头孢噻利4、第四代头孢菌素:头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定、头孢噻利 抗菌谱和适应症同第三代,但明显优于第三代;对G+和G-菌均有较强的作用,对酶稳定。 对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强; 对超广谱酶(ESBLs)具有低亲和性; 可透过血脑屏障(头孢匹罗) 文登中心医院 隋晓俊 42 2014/9/20

    43. ß-内酰胺类(三):头霉素类 头孢西丁(美福仙):厌氧菌及放线菌作用强, 头孢美唑(先锋美他醇):对一般G+及G-菌作用强,尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感,对厌氧菌与头孢西丁相似。 头孢替坦:对需氧(尤其是G-菌)及厌氧菌均有活力 基本特点:广谱, 同二代头孢,对β内酰胺酶更稳定. 文登中心医院 隋晓俊 43 2014/9/20

    44. 其他β-内酰胺类 1、头霉素类:头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同; 对肠杆菌科产ESBLs株有效; 对厌氧菌(包括脆弱类杆菌)有效; 对铜绿假单胞菌耐药; 适宜于外科,妇产科手术预防用药; 文登中心医院 隋晓俊 44 2014/9/20

    45. 2、碳青霉烯类:亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等2、碳青霉烯类:亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等 抗菌谱极广:对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有较强作用。 最大特点为适用于多重耐药或产ESBLs菌株引起的严重感染、多种耐药革兰阴性杆菌感染;混合菌感染;病原菌未明的免疫缺陷者感染。 有一定肾毒性; 可 诱发癫痫发作; 文登中心医院 隋晓俊 45 2014/9/20

    46. 3、单环β-内酰胺类:氨曲南、卡芦莫南 对革兰阴性杆菌的作用强; 对革兰阳性球菌无效,金葡菌、肺炎球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪肠球菌等对本品全部耐药; 过敏反应少,可用于青霉素类或头孢类过敏者; 二重感染少; 文登中心医院 隋晓俊 46 2014/9/20

    47. 4、β-内酰胺酶抑制剂:舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦4、β-内酰胺酶抑制剂:舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦 不单独应用,与不耐酶抗菌药制成复合剂发挥抗菌作用,可作为产ESBLs菌株感染的选用药: 阿莫西林/克拉维酸钾 氨苄西林/舒巴坦钠 头孢哌酮/舒巴坦钠(对酮绿假单孢菌作用未增强) 替卡西林/克拉维酸钾(更适于嗜麦芽窄食菌感染) 哌拉西林/他唑巴坦钠 后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效,但头孢哌酮/舒巴坦钠对酮绿假单孢菌作用未增强 文登中心医院 隋晓俊 47 2014/9/20

    48. β-内酰胺酶抑制剂合剂的 药动学、药效学要求 药动学:合剂的两个药物的半衰期应接近 药效学:两药的比例应合理,达到最大的 抑菌作用   文登中心医院 隋晓俊 48 2014/9/20 35

    49. 舒巴坦 Sulbactam 为酶抑制剂,对不动杆菌属细菌具良好抗 菌活性 仅用于不动杆菌属感染的联合用药 通常成人剂量≤4 g/d,不动杆菌感染推荐6 g/d,也有用9g/d或12g/d的报道    文登中心医院 隋晓俊 49 2014/9/20 37

    50. 各种抑酶复方制剂的比较 文登中心医院 隋晓俊 50 2014/9/20