临床医学

1. 临床医学 留学生班（第二组）

3. 成骨发育不全--Osteogenesis Imperfecta 成骨不全（Osteogenesis Imperfecta)又 称为脆骨病（Fragilitas Ossium), 为遗传 性结缔组织疾病，其遗传表现为多效性 。一些偶发病例可能是基因突变引起的 主要影响骨骼和软组织，但最近研究显示 它有许多代谢异常。并非单一疾病，而是 一种综合症。 成骨不全有许多不同分类法。根据第一次 发生骨折的时间早晚，可分为先天性和迟 发性。根据长骨有无弯曲畸形分为严重型 和轻型。最近Sillence根据病因可将其分 为四大类型，它们都与第一型胶原纤维的 产量和结构有关。

4. 成骨发育不全可分为： OI 第一型 OI 第二型 OI 第三型 OI 第四型

5. OI 第一型 以自體顯性方式遺傳，但大多數嚴重的病例都是因為新的基因突變所造成，雙親並無異常，此型病例有明顯的藍鞏膜，脆弱的骨骼，大都在五歲以後便會發生第一次的骨折，嚴重者在出生時即可能己有骨折，頭骨薄而有多數縫間骨，部份病人會有駝背或脊柱側彎情況發生，由於聽小骨逐漸硬化變，病人可能會喪生聽力，此型病例依有無齒質發育不良在分為Ａ．Ｂ兩估亞型，無牙齒病變者為Ａ亞型，有牙齒病變者為Ｂ亞型。

6. 缝间骨

7. OI 第二型 此為極嚴重型，大多為死胎或在新生兒期即夭折，推測為自體隱性遺傳病，但是也可能是基因突變或非遺傳因素所引起，此型病例骨骼極端危脆，因此在子宮內即會產生多發性骨折，頭骨薄脆而有多處碎裂，長骨短而寬，並因多發性骨折而彎曲變形，形成許多假關節，胸廓短但不狹窄，肋骨如同串珠一般，鞏膜呈藍色，大都有子宮內發育遲緩。

8. 肋骨如同串珠一般

9. OI 第三型 以自體隱性方式遺傳，基成因可能混雜有多種情況，而非單純只是同一個基因病變所導致，此型病例之鞏膜在嬰兒期呈藍色，但以後漸趨正常；隨著年齡增加，長骨與脊柱會因骨折及骨骼成長不良而嚴重變型，而且頭顱骨化不足，故顯得較薄．此症的特徵為身材十分矮小，病人在二．三十歲之後心肺衰竭的機率增高。

10. OI 第四型 以自體顯性方式遺傳，為症狀最輕微的一型，此型病例之鞏膜在出生時雖為藍色，但在青春基之前即己轉為正常色，骨折大都發生在嬰幼兒期，但也有人並無骨折，只是呈現Ｏ型腿或長骨先天性彎曲，這些情況在長大以後會逐漸改善，部份病人在成年期會有脊柱後側彎．此型依有無齒質發育不良再分為Ａ亞型（無齒質發育不良）及Ｂ亞型（有齒質發育不良）。此型的特征与第一型相似。

11. 显性：OI　第一型与第四型

12. 隐性：OI　第二型与第三型

13. 何谓第一型胶原纤维？ • Ⅰ型胶原是体内分布最广、数量最多的胶原成份，它是由2条α1(I)链和1条α2(I)链组成的异三聚体。a1(I)和a2(I)分别由COLIA1和COLIA2基因编码。COLIA1基因长18kb，位于17q21.3-22，COLIA2基因长38kb，位于7q21.3-22.1，分别由51个和52个外显子构成。 • COLIA1和COLIA2基因突变可引起各型成骨发育不全症(OI)〔12〕。例如编码I型胶原α链的甘氨酸密码子突变，成为丙氨酸或精氨酸、天冬氨酸等时会影响胶原三聚体的形成。碱基突变导致形成一个终止密码或引起mRNA剪切异常等也会引起OI。

14. 内容 • 病因与病理 • 临床表现 • X 线表现 • 鉴别诊断 • 治疗

15. 病因与病理 • 基本病理改变为胶原组织停留在网状组织阶段，不能成熟。正常的密质骨被粗糙的纤维样不成熟的骨组织代替，没有哈佛系统，骨内异常胶原纤维分布不规则，骨母细胞正常，但是不能产生可以正常成熟的胶原组织。由有缺陷的骨样组织产生松质骨和皮质骨。代谢改变为异常的氨基酸尿，血肌氨酸酐和尿酸减少。羟脯氨酸分泌比正常减少。 • 镜下观察，长管状骨皮质变薄，哈佛系统形成很差，干骺端骨小梁稀少。角膜、皮肤胶原纤维变细，排列松散紊乱。骨骺、关节软骨正常，破骨细胞数量正常。超微结构检查显示骨胶原纤维变细，排列紊乱，破骨细胞内有过多的糖原。

16. 患者常有代谢亢进和多汗症状。 • OI 第一型 常染色体显性遗传，少数为散发病例。此型生化缺陷可能是a1胶原链等的基因活性降低,或其mRNA不稳定,导致1型胶原合成障碍. • OI第二型 （致死型）占10%，少数为常染色体隐性遗传，多数为基因新突变。此型生化缺陷为a1胶原链原始结构异常，含短a链的所有分子形成螺旋构型障碍，到1型胶原合成与分泌障碍。

17. OI第三型 是典型成骨不全症，约占20%，多数为散发病例，少数为隐性遗传。此型生化缺陷为a2胶原链合成完全缺如，形成三个a1链胶原分子，不能拼接三股螺旋结构。 • OI第四型 较少见，常染色体显性遗传，少数病例疑为新突变。此型生化缺陷为a2链N-末端螺旋区缺少15~20个氨基酸，致a2连生成异常。

18. 临床表现 • 体型消失 • 主要是由肢体的骨折发生畸形愈合,骨折处发生成角和重叠.下肢比上肢容易发生骨折但愈合速度正常.畸形愈合,废用性萎缩会加重肢体的畸形丧失肢体的外形.

19. 头畸形 • 前额宽阔,顶骨与颞骨隆起,枕骨下垂.颅盖隆起使颅面失去平衡,面部呈三角形,耳朵向外向下变形,头颅呈 “军盔”状.

20. 蓝巩膜 • 不是所有病人都有此特征, 但此体征较普遍.巩膜非常薄而透明, 使眼内色素透出来.颜色可是深天蓝色或蓝白色.有时白色巩膜环绕角膜.病人往往出现远视.有时可在角膜外围有浑浊,称 “青少年环”.

21. 结缔组织松弛 • 韧带和关节松弛,关节活动幅度超过正常,常导致膑骨复发性脱位,病人经常跌到和骨折.肌肉张力减弱,皮肤变薄,Rumpel-Leede试验阳性表明毛细血管脆弱,常出现皮下出血.伤口愈合力较差,疤痕宽而粗. • .

22. 牙齿变化 乳齿和恒齿均易受患,易折断,不宜填充.牙齿易变成黄棕色或透明蓝灰色

23. x 线表现 随病人年龄和严重程度而异.严重者:骨骼可完全无松质骨结构,骨皮质薄如线条,可因多次骨折而呈飘带状.轻者:长骨发育迟缓,有广泛疏松.至成年,长骨萎缩,表现为致密和增厚皮质,无髓腔,骨端膨胀,最后长骨变为细的致密骨干,两端呈钙化不良的圆球.此外,肋骨向下弯曲成角,造成胸廓畸形,脊柱侧凸,骨盆两侧不对称,颅骨骨化不规则.在钙化不良的基质内,有致密骨岛,称蠕虫样骨.

24. 胸廓畸形,脊柱侧凸

25. 鉴别诊断 多次骨折,有畸形愈合,并有蓝色巩膜是诊断的重要依据.有时可与佝偻病混淆,但其骨质疏松比佝偻病更广泛.

26. 治疗 主要是预防骨折，改善负重力线，增加骨路强度，改善功能。 系统康复的概念: 在严格保护下水疗，练习坐直，加强骨盆与下肢肌力。可以独立坐直后，在长腿支具保护下练习站立，以后在支具保护、行走器帮助下练习行走。综合康复加上手术治疗可以收到较好的结果。患儿可穿用真空裤矫形器练习站立，这种方法舒适、安全，可减少骨折的发生率。康复治疗后，骨密度也有所增加。 为了固定骨折，增加脆弱骨的强度，婴儿期可采用经皮或经骨折端髓内穿针处理，暂时维持骨的力线顺列，此时穿针要求不一定完全贯穿髓腔，部分在髓腔内，部分在骨旁，也有帮助，3—4岁以后更换可延伸的髓内支杆。多段截骨髓内钉或可延伸髓内支杆矫形术是治疗因成骨不全复合畸形的一种行之有效的方法。

27. 手术不宜选严重的病例(如OI第二类型)，应选择肢体畸形矫正后，有恢复站立、行走能力的病例。延伸髓内支杆有两种类型：Balley—勋bow杆与Sheffield杆。放置的内支撑物一定要有足够的长度。如股骨，远端要穿过铺板，直达相当于成人跺间的位置，并要放在于箭端中央或近中央的位置，才可对骨干与干骺端发挥最佳的内支撑作用。双侧股骨、胫骨畸形，宜分次先矫正双侧股骨，再矫正双侧胫骨。同时矫正同侧股骨与胫骨畸形，术后很难维持。股骨一般不需要植骨，大年龄儿童胫骨多段截骨最好植骨，因为有出现不愈合的可能。股骨近端截骨线过高，术后有可能出现髋内翻。术后骨愈合时间长，可靠支具足够的保护是必不可少的。随着患儿生长要择期更换内支撑物。50％一70％的成骨不全伴有脊柱畸形，处理非常困难，轻型材料文具无效时，亦可慎重考虑脊柱融合术。手术不宜选严重的病例(如OI第二类型)，应选择肢体畸形矫正后，有恢复站立、行走能力的病例。延伸髓内支杆有两种类型：Balley—勋bow杆与Sheffield杆。放置的内支撑物一定要有足够的长度。如股骨，远端要穿过铺板，直达相当于成人跺间的位置，并要放在于箭端中央或近中央的位置，才可对骨干与干骺端发挥最佳的内支撑作用。双侧股骨、胫骨畸形，宜分次先矫正双侧股骨，再矫正双侧胫骨。同时矫正同侧股骨与胫骨畸形，术后很难维持。股骨一般不需要植骨，大年龄儿童胫骨多段截骨最好植骨，因为有出现不愈合的可能。股骨近端截骨线过高，术后有可能出现髋内翻。术后骨愈合时间长，可靠支具足够的保护是必不可少的。随着患儿生长要择期更换内支撑物。50％一70％的成骨不全伴有脊柱畸形，处理非常困难，轻型材料文具无效时，亦可慎重考虑脊柱融合术。

29. 资料来源 http://www.imc.com http://www.37c.com.cn http://www.yahoo.com http://www.google.com 小儿骨与关节畸形诊断治疗学（人民军医出版社） 儿童生长发育与疾病（湖南科学技术出版社） 小儿骨与关节损伤（天津科学技术出版社）

30. Thank You 许宏任 陈雪芳 钟鸿宇 许杏君 叶碧珊 陈慧钰 陈昕伶