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Elettrofisiologia del cuore. Cellule differenti: Potenziali d’azione differenti. Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali d’azione cardiaci.  Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker) Innervazione neuronale non richiesta.  Propagazione tra le cellule

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Presentation Transcript
elettrofisiologia del cuore

Elettrofisiologia del cuore

Cellule differenti: Potenziali d’azione differenti

slide2

Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali d’azione cardiaci

 Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker)

Innervazione neuronale non richiesta

 Propagazione tra le cellule

Sincizio elettricamente accoppiato

Assicura un’attività ritmica continua

 Fase di plateau lunga nei miociti (~200ms)

Assicura una forte contrazione

 Periodo di refrattarietà lungo nei miociti

Previene la sommazione di scosse muscolari semplici

obiettivi comprendere
Obiettivicomprendere:
  • La specializzazione delle cellule cardiache
  • Il flusso di informazione elettrica nel cuore
  • Le basi ioniche del potenziale d’azione in queste cellule specializzate
flusso dell attivit elettrica cardiaca potenziali d azione

Nodo SA

Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco)

Muscolo atriale

Contrazione

Nodo SA

Nodo AV

Nodo AV

Ritardo

Fibre di

Purkinje

Fascio AV

Fibre del Purkinje

Rapide, distribuite uniformemente

Contrazione

Muscolo ventricol.

Flusso dell’attività elettrica cardiaca (potenziali d’azione)
potenziale d azione del nodo sa

Nodo SA

Potenziale d’azione del nodo SA

È un potenziale d’azione al Ca2+!!!!!

Depolarizzazione lenta e Ca+2-dipendente

Ripolarizzazione K+-dipendente

0

Potenziale di membr.

del nodo SA (mV)

-50

Non c’è potenziale di riposo

(prepotenziale)

200 msec

slide7

Nodo AV

Potenziale d’azione del nodo AV

È un potenziale d’azione al Ca2+!!!!!

  • Simile al nodo SA
  • Segnaritmo latente
  • Depolarizzazione lenta, Ca+2-dipendente
  • Conduzione lenta (ritardo)
  • Ripolarizzazione K+-dipendente

0

Potenziale di membr.

del nodo AV (mV)

nodo SA

-50

nodo AV

200 msec

potenziale d azione del muscolo atriale
Potenziale d’azione del muscolo atriale

Muscol. atriale

  • Potenziale di riposo (-80 / -90 mV)
  • Attivazione rapida, Na+-dipendente
  • Spalla Ca2+-dipendente
  • Ripolarizzazione K+-dipendente
  • Contrazione e conduzione

Potenziale di membr.

del muscolo atriale (mV)

0

-50

200 msec

potenziale d azione delle fibre del purkinje

Fibre di

Purkinje

Potenziale d’azione delle fibre del Purkinje
  • Un altro pacemaker latente
  • Attivazione rapida, Na+-dipendente
  • Plateau Ca2+-dipendente
  • Ripolarizzazione K+-dipendente
  • Conduzione rapida

Potenziale di membr.

delle fibre del Purkinje (mV)

0

-50

200 msec

pda del muscolo ventricolare

Muscolatura ventricloare

PdA del muscolo ventricolare
  • Potenziale di riposo (-80 / -90 mV)
  • Attivazione rapida, Na+-dipendente
  • Plateau Ca2+-dipendente
  • Ripolarizzazione K+-dipendente
  • Contrazione

0

Potenziale di membr.

del muscolo ventricolare (mV)

-50

200 msec

slide11

Il lunghissimo “plateau” del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per due buone ragioni:

a) il Ca2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiverà il “Ca-activated Ca-release” del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore;

b) mantenendo depolarizzata la membrana, la rende ineccitabileper tutta la sua durata(perché mantiene inattivati i canali del Na+).

In altre parole: durante il plateau, il cuore si trova in uno stato di refrattarietà assoluta, quindi per tutta la durata della contrazione (della sistole) non può essere nuovamente eccitato.

Abbiamo visto che la situazione è molto diversa da quella che si ha nel muscolo scheletrico, nel quale la refrattarietà assoluta termina ancor prima che inizi la contrazione.

canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale

200 msec

Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale

Canali del K (KA)

Canali del K “anomalus rectifier”

0

Canali del K “delayed rectifier”

Canali del Na

voltaggio-dip.

Potenziale di membrana

del muscolo ventricolare (mV)

Canali del Ca

voltaggio-dip.

L-type

-50

IK1

Nota: Nel muscolo atriale il plateau è meno pronunciato dovuto ad un diverso equilibrio tra I canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti

canali del na cardiaci
Canali del Na cardiaci
  • Quasi identici ai canali del Na dei neuroni (strutturalmente e funzionalmente)
    • Apertura molto rapida (come nei neuroni)
    • Inattivano (come nei neuroni)
    • NON sono sensibili alla Tetrodotoxin
  • Espressi solo in tessuto non nodale
  • Responsabili dell’innesco e della propagazione del potenziale d’azione in cellule non nodali
canali del ca cardiaci
Canali del Ca Cardiaci
  • Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type
    • innesco e propagazione dei potenziali d’azione -LENTO
  • Cellule non nodali: L-type
    • controllano la durata del potenziale d’azione
    • contrazione
canali pacemaker f

Appartengono alla classe dei canali HCN: “canali cationici attivati dall’iperpolarizzazione”.

Canali pacemaker “f”

I canali del Ca2+ delle cellule nodali sostengono il pda, ma per essere attivati necessitano di una depolarizzazione della membrana. Questa, nelle cellule autoritmiche, avviene “spontaneamente” e si chiama prepotenziale.

Nel tessuto pacemaker, il prepotenziale (e con esso l’automatismo cardiaco) è generato dall’apertura dei canali-f .

I canali “f” vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si iperpolarizza. La loro apertura genera una corrente cationica entrante che, depolarizzando la membrana, produce il prepotenziale, e quindi innesca il pda successivo.

modulazione dei canali f

Modulazione dei Canali “f”

Di grande importanza è la “modulazione” (variazione della sensibilità al voltaggio) dei canali f operata dall’orto- e dal para-simpatico tramite i rispettivi neurotrasmettitori

<noradrenalina(+adrenalina) ed acetilcolina>.

Modulando i canali f, l’orto- ed il para-simpatico regolano la frequenza cardiaca (!!), come se fossero l’uno l’acceleratore e l’altro il freno di un’automobile.

Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori accoppiati a proteine-G e fanno rispettivamente aumentare e diminuire il livello intracellulatre di AMPc.

slide17

L’elettrocardiogramma

Jimmie

Dimostrazione di Waller alla Royal Society 1909

slide18

L’Elettrocardiogramma (ECG)

L’onda P è dovuta alla depolarizzazione del nodo SA.

Il complesso QRS è dovuto alla depolarizzazione ventricolare.

L’onda T corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare.

relazione tra sequenza dei potenziali d azione nel cuore ed elettrocardiogramma

Nodo SA

Nodo AV

Fibre di

Purkinje

Fascio AV

Relazione tra sequenza dei potenziali d’azione nel cuore ed elettrocardiogramma

P≡ depolarizzazione del nodo SA.

QRS≡ depolarizzazione ventricolare.

T≡ ripolarizzazione ventricolare.

approx. 0.44 s

0.12-0.2 s

R

T

P

ECG

Q

S

SA

Atrii

AV

Purkinje

Ventricoli

slide20

L’impulso passa all’apice del cuore: incomincia l’eccitamento ventricolare

Il nodo SA genera un impulso: incomincia l’eccitamento atriale

Impulso ritardato al nodo AV  onda P finisce

L’eccitamento ventricolare è completo  complesso QRS

Rami del fascio di His

Nodo SA

Nodo AV

Fibre del Purkinje

Eccitamento cardiaco correlato all’elettrocardiogramma

R

P

Q

S

Q

L’onda T, che fa seguito all’onda S, corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare

intervalli dell ecg normale
Intervalli dell’ECG normale
  • L’intervallo P-R è normalmente 0.12-0.20 sec, gran parte di questo tempo è il ritardo con cui l’eccitamento arriva al nodo AV.
  • Il complesso QRS dura normalmente meno di 0.10 sec. Un aumento nella durata del complesso è una caratteristica di difetti a livello delle ramificazioni del fascio o delle fibre del Purkinje.
  • L’intervallo Q-T varia in maniera inversamente proporzionale alla velocità cardiaca.
slide23

La sindrome denominata “Long QT” è una malattia definita da un prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma.

Elettrocardiogramma: l’intervallo QT

approx. 0.44 s

R

T

P

ECG

Q

S

Ventricoli

intervallo QT

L’intervallo QT inizia con il complesso QRS e termina alla fine dell’onda T. Rappresenta il periodo temporale tra la depolarizzazione (contrazione) ventricolare e la ripolarizzazione (rilassamento).

Tutte le forme della sindrome del “long QT” coinvolgono una ripolarizzazione anormale del cuore.

slide24

Caratteristiche generali

  • Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante.
  • Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita.
  • Appare tra i 5 e i 15 anni di età.
  • Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita temporanea di coscienza dovuta ad ischemia cerebrale), attacco apoplettico, arresto cardiaco o morte improvvisa.
  • Trattabile con antagonisti b-adrenergici, pacemaker cardiaci e denervazione delle terminazioni ortosimpatiche sinistre del cuore.
slide25

Genetica della sindrome Long QT

Mutazioni nei geni che codificano i canali al K+ cardiaci sono le più comuni cause della sindrome Long QT. Difetti nei canali al Na+ cardiaci possono pure essere causa di questa malattia.

slide26

Biologia molecolare della sindrome Long QT

Mutazioni nei canali del K+ sono state identificate un po’ in tutta la molecola. Tuttavia il numero più elevato di mutazioni è stato riscontrato nelle eliche S3 e S6 e nell’ansa S5/S6 che forma il poro. Qui sotto sono riportate le mutazioni più frequenti:

slide29

Perché il potenziale d’azione cardiaco, come quelli neuronali presentano un periodo di refrattarietà?

Il periodo di refrattarietà rappresenta il tempo necessario per il ripristino della normale conformazione delle porte (gates) del canale del Na+ (le porte di attivazione si chiudono, quella dell’inattivazione si apre.

slide30

La lidocaina è un farmaco che blocca i canali voltaggio-dipendenti del Na+ cardiaci. Cosa succede al potenziale d’azione di una cellula miocardica contrattile se si applica lidocaina alla sua membrana?

Se i canali del Na+ voltaggio-dipendenti sono bloccati la cellula non è in grado di depolarizzarsi e quindi di contrarsi

slide31

Ritenete che i canali del Ca2+ presenti nelle cellule autoritmiche siano identici ai canali del Ca2+ presenti nelle cellule contrattili? Giustificate la risposta.

I canali del Ca presenti nelle cellule autoritmiche non sono identici a quelli delle cellule contrattili. I primi si aprono rapidamente quando il potenziale di membrana raggiunge il valore di -50 mV e inattivano quando viene raggiunto il valore di +20mV. I secondi sono più lenti ad attivarsi e non si aprono fino a quando la membrana non sia depolarizzata completamente.

slide32

Cosa succede al potenziale d’azione di una cellula miocardica autoritmica se viene somministrata TTX che blocca i canali voltaggio-dipendenti del Na?

Assolutamente nulla! Poiché tali cellule non presentano canali voltaggio-dipendenti del Na.

slide33

Indicare due funzioni del nodo AV. Qual è lo scopo del ritardo introdotto dal nodo AV nella conduzione dei segnali elettrici?

Consente il trasferimento dei potenziali d’azione dagli atri ai ventricoli. Inoltre rallenta la conduzione di tali potenziali: in questo modo la contrazione atriale si completa prima che quella ventricolare abbia inizio.

slide34

Identificare le onde dell’ECG riportato qui sotto e spiegare cosa accade quando un’onda P non è seguita da un complesso QRS.

Cominciando da sinistra: P, P, QRS, T, P, P, ecc.

Un’onda P non seguita da un complesso QRS è indice di un blocco intermittente della conduzione a livello del nodo AV.

canali ionici nel muscolo ventricolare

200 msec

Canali ionici nel muscolo ventricolare

Canali del K inattivanti (ITO)

Canali del K “ultra-rapidi” (IKur)

“Canali del K “rapidi” (IKr)

0

Canali del K “lenti” (IKs)

Canali del Na

voltaggio-dip.

Potenziale di membrana

del muscolo ventricolare (mV)

Canali del Ca

voltaggio-dip.

-50

IK1

canali ionici nel muscolo ventricolare1
Canali ionici nel muscolo ventricolare

Corrente

Geni

Corrente di Na

SCNA5

Corrente di Ca

CACNL1A1

IK1

Kir2.1 (KCNJ2)

ITO

Kv4.3 (KCND3)

Kv1.5 (KCNA5)

IKur

HERG (KCNH2) + miRP1 (KCNE2)

IKr

KvLQT1 (KCNQ1) + minK (KCNE1)

IKs

canali del k cardiaci voltaggio dipendenti

Canali del K inattivanti (ITO)

Canali del K cardiaci voltaggio-dipendenti

Canali del K “ultra-rapidi” (IKur)

Canali del K “rapidi” (IKr)

Canali del K “lenti” (IKs)

  • Tutti strutturalmente simili ai canale del K dei neuroni
  • ITO è un canale del K inattivante - rapida ripolarizzazione al plateau
  • IKur funziona come il canale del K neuronale – compete con il Ca per mantenere il plateau
  • IKr, IKs strutturalmente e funzionalmente complessi; IKr aumenta all’aumentare della concentrazione esterna di K
struttura dell inward rectifier irk1
Struttura dell’Inward Rectifier (IRK1)

Nota: non ha un “sensore del voltaggio”

Regione P

Fluido extracellulare

M1

M2

membrane

Interno

H2N

HO2C

canali inward rectifier
Canali Inward Rectifier

0

Corrente

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

Vm (mV)

ruolo dell inward rectifier
Ruolo dell’Inward Rectifier
  • Espresso primariamente nel tessuto non nodale
  • Stabilisce il potenziale di riposo nei muscoli atriali e ventricolari
  • Contribuisce all’ultima fase della ripolarizzatione del potenziale d’azione in cellule non nodali
canali ionici nelle cellule nodali
Canali ionici nelle cellule nodali

Corrente

Gene

Corrente di Ca

CACNL1A1

Various

Correnti di K

HCN4

If

(corrente pacemaker)

canali del ca della muscolatura cardiaca
Canali del Ca della muscolatura cardiaca
  • L-type (sensibili alle di-idropiridine)
  • Strutturalmente abbastanza simili ai canali del Na
  • Somiglianza funzionale con i canali del Na:
      • la depolarizzazione apre i canali del Ca
  • Differenze funzionali con i canali del Na:
      • Apertura più lenta
      • Inattivazione molto lenta e incompleta
      • Generano un flusso di corrente molto minore
canali ionici nel cuore

Canali ionici nel cuore

Obiettivi da comprendere

Ruolo fisiologico

Le più importanti proprietà dei canali ionici nelle diverse regioni del cuore

Il ruolo di questi canali nel modellare la forma dei potenziali d’azione in regioni diverse del cuore

canali ionici nelle cellule nodali1
Canali ionici nelle cellule nodali

Canali del Ca+2 volt.-dip. (T)

Canali del K+ volt.dip.

0

Potenziale di membr. del nodo SA (mV)

-50

Canali If (pacemaker)

200 msec

canali ionici nelle fibre del purkinje
Canali ionici nelle fibre del Purkinje
  • Gli stessi delle cellule ventricolari
  • Più una quantità molto piccola di canali If (pacemaker)
farmaci antiarritmici
Farmaci antiarritmici
  • Classe I: Azione di anestetici locali, riducendo la corrente di Na
    • Quinidina
    • Lidocaina
  • Classe III: prolungamento del potenziale d’azione – di solito inibendo canali del K cardiaci
    • Amiodarone
  • Classe IV – Antagonisti del canale del Ca
    • Verapamil
slide47

Domande a cui occorre rispondere quando si analizza un ECG:

Qual è la frequenza? È compresa nell’ambito normale di 60-10 battiti al minuto?

Il ritmo è regolare?

Tutte le normali onde dell’ECG sono chiaramente identificabili?

C’è un complesso QRS per ogni onda P? in caso affermativo il segmednto P-R è di lunghezza costante?

Se non c’è un complesso QRS per ogni onda P, contate la frequenza cardiaca utilizzando le onde P, poi utilizzando le onde R. la frequenza è la stessa? Quale onda corrisponde alla pulsazione avvertita al polso?