Tubulopatias Ana Cristina Simões e Silva Profa Titular do Departamento de Pediatria

1. UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAISDepartamento de Pediatria – Faculdade de MedicinaUnidade de Nefrologia Pediátrica Tubulopatias Ana Cristina Simões e Silva Profa Titular do Departamento de Pediatria 2011

2. Tubulopatias INTRODUÇÃO • Doenças crônicas de incidência não definida com impacto no crescimento e qualidade de vida • Alterações metabólicas secundárias a defeitos na reabsorção tubular renal e/ou na excreção urinária • Inicialmente a função glomerular é nada ou minimamente afetada • Diagnóstico difícil, pois as queixas são inespecíficas: hipodesenvolvimento físico, baixa estatura, poliúria, polidipsia e hidrolabilidade

3. Tubulopatias PRINCIPAIS FENÓTIPOS • Acidose tubular renal • Síndrome de Bartter

4. Acidose tubular renal DEFINIÇÃO • acidose metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular renal de HCO3− e/ou na excreção urinária de H+ • função glomerular é nada ou minimamente afetada • acidose metabólica hiperclorêmica com anion gap plasmático normal • quadro clínico muito variável – diagnóstico diferencial • importância do diagnóstico e tratamento precoces

5. Acidose tubular renal ETIOLOGIA • Primária - defeitos genéticos nos mecanismos de transporte dos túbulos renais • Secundária a doenças sistêmicas e ao efeito adverso de medicamentos

6. Acidose tubular renal CLASSIFICAÇÃO (Rodríguez-Soriano, 2002) • ATR distal ou tipo 1 • ATR proximal ou tipo 2 • ATR hipercalêmica ou tipo 4 • ATR mista ou tipo 3: características dos tipos 1 e 2

7. Acidose tubular renal distal Características gerais • inabilidade dos túbulos distal e coletor em promover uma adequada acidificação urinária • urina com pH elevado, mesmo em presença de acidose metabólica

8. Acidose tubular renal distal Apresentação Clínica • Déficit de crescimento • Vômitos • Poliúria com ou sem polidipsia • Anorexia • Nefrocalcinose • Litíase

9. Acidose tubular renal distal Fisiopatologia • diminuição da atividade da H+ATPase • aumento da permeabilidade da membrana luminal • diminuição da reabsorção distal de Na+

10. Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

11. Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

12. Etiologia e Genética • ATR distal primária • ATR distal secundária Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

13. Etiologia e Genética – ATR distal primária • autossômica dominante • autossômica recessiva (com ou sem surdez) • manifestações clínicas mais acentuadas (Zelikovic, 2001) • sem surdez: mais comum (Rodríguez-Soriano, 2002) Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

14. Tabela 1- Alterações genéticas na ATR distal Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

15. Etiologia e Genética – ATR distal secundária • doenças auto-imunes • uso de medicamentos • exposição a substâncias • doenças túbulo-intersticiais • doenças genéticas Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

16. Acidose tubular renal distal Diagnóstico • acidose metabólica hiperclorêmica • anion gap urinário positivo • pH urinário elevado • hipercalciúria / hipocitratúria Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

17. Acidose tubular renal distal Tratamento • Objetivos: correção das alterações bioquímicas retomada do crescimento prevenção da nefrocalcinose e da DRC • Medicação: uso contínuo de álcalis doses individualizadas tratamento prolongado • Pacientes tratados: assintomáticos boa qualidade de vida Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

18. Acidose tubular renal distal Prognóstico • em geral é muito bom • tratamento precoce • restabelece o crescimento e previne a progressão para nefrocalcinose Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

19. Acidose tubular renal proximal • defeito na reabsorção tubular proximal de HCO3− • acidose metabólica hiperclorêmica / tende a ser mais acentuada e de difícil controle • desordem isolada (rara) / distúrbio transitório • Síndrome de Fanconi – tubulopatia generalizada, primária ou secundária, de difícil controle e acometimento acentuado do crescimento e da estrutura óssea.

20. Mecanismos de transporte no túbulo proximal

21. Causas primárias e secundárias de acidose tubular renal proximal

22. Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

23. Acidose tubular renal ACIDOSE TUBULAR MISTA - ATR TIPO 3 • apresenta características do tipos 1 e 2 ACIDOSE TUBULAR HIPERCALÊMICA - ATR TIPO 4 • defeito tubular complexo • principal causa: deficiência e/ou resistência periférica à aldosterona

24. Síndrome de Bartter • doença autossômica recessiva, descrita por Frederic Bartter em 1962 • incidência de 1/ 100.000 na população árabe e 1/1.000.000 habitantes na população sueca • causada por mutações em diversos genes que tem como denominador comum o comprometimento da reabsorção de sódio e cloro na porção espessa ascendente da Alça de Henle.

25. Mecanismos de transporte na alça de Henle

26. Síndrome de Bartter CLASSIFICAÇÃO e GENÉTICA • Bartter tipo 1 – gene SLC12A1 que codifica o canal NKCC2, responsável pelo co-transporte de sódio-potássio-2-cloros • Bartter tipo 2 - gene KCNJ1 gene que codifica o canal de potássio ROMK • Bartter tipo 3 - gene de transporte de cloro ClC-Kb • Bartter tipo 4 - afeta a “Bartina”, que é a subunidade acessória do ClC-Kb • Bartter tipo 5 - mutação de ganho de função do gene do receptor sensível ao ion Cálcio (CaSR) extracelular.

27. Síndrome de Bartter Características clínicas • Déficit de crescimento • Vômitos • Poliúria com ou sem polidipsia • Níveis pressóricos reduzidos ou normais • Polihidrâmnio no período pré-natal (Bartter tipo I) • Nefrocalcinose (Bartter tipo 1) • Surdez (Bartter tipo IV – Bartina)

28. Fisiopatologia da Síndrome de Bartter  Excreção renal de NaCl  Renina  VEC  Prostaglandinas  Ang II  RFG Hipocalemia Alcalose metabólica  Aldosterona Perda de H+ e K+

29. Síndrome de Bartter Diagnóstico • Alcalose metabólica hipoclorêmica • Perda urinária de NaCl • Hipopotassemia variável • Aumento sérico de renina e aldosterona • Hipercalciúria e aumento dos níveis de prostaglandina E em sangue e urina (Bartter tipo I)

30. Síndrome de Bartter Tratamento • Objetivos: correção das alterações bioquímicas retomada do crescimento prevenção da nefrocalcinose e da DRC • Medicação: reposição contínua de NaCl e KCl uso de inibidores da COX uso de inibidores do SRA doses individualizadas, tratamento prolongado • Pacientes tratados: assintomáticos boa qualidade de vida

31. Conclusão • dificuldade diagnóstica • extenso número de patologias que podem cursar com sinais e sintomas semelhantes • grande impacto sobre o crescimento pôndero-estatural das crianças acometidas • detecção precoce – pode modificar completamente o futuro da criança