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NHL 病理分类与临床治疗的新观点 石远凯 中国医学科学院肿瘤医院

NHL 病理分类与临床治疗的新观点 石远凯 中国医学科学院肿瘤医院. NHL 的 Rappaport 分类 结节性 淋巴细胞型，高分化 淋巴细胞型，低分化 混合细胞型（淋巴细胞和组织细胞） 组织细胞型 弥漫性 淋巴细胞型，高分化（伴随或不伴随浆样现象）

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NHL 病理分类与临床治疗的新观点 石远凯 中国医学科学院肿瘤医院

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  1. NHL病理分类与临床治疗的新观点 石远凯 中国医学科学院肿瘤医院

  2. NHL 的Rappaport分类 结节性 淋巴细胞型，高分化 淋巴细胞型，低分化 混合细胞型（淋巴细胞和组织细胞） 组织细胞型 弥漫性 淋巴细胞型，高分化（伴随或不伴随浆样现象） 淋巴母细胞型 曲核 非曲核 混合细胞型（淋巴细胞和组织细胞） 组织细胞型（伴随或不伴随硬化） 伯基特 未分化 不能分类 混合型

  3. Rappaport分类的特点 • 比较简明 • 容易掌握 • 重复性高 • 病理类型和预后之间反映了一定的关系

  4. 70年代后 随着基础免疫学研究的进展，出现了免疫学分类 典型代表：Lukes和Collins分类 按细胞来源，将NHL分为 T细胞 B细胞 组织细胞型 未定型细胞

  5. NHL的Lukes和Collins分类 B细胞 小淋巴细胞 滤泡中心细胞 小核裂 大核裂 小无裂 大无裂 免疫母细胞肉瘤 浆样淋巴细胞 T细胞 小淋巴细胞 曲核淋巴细胞 皮肤T细胞淋巴瘤（sezary综合征和覃样霉菌病） 组织细胞型 未定型 Lukes R & Collins R,Cancer 1976;34:1488

  6. Lukes和Collins分类的特点 • 过于简单 • 品种不全（特别是T细胞发生的NHL） • 很多病例不能纳入 • 为后来许多新种类的认识提供了雏形

  7. Kiel分类： 免疫分类，1975年提出，数次修订，1992年 发表最新分类 是Lukes和Collins分类的补充和完善 Kiel分类与Lukes和Collins分类： 最有代表性的淋巴瘤分类

  8. Kiel分类(1992) B细胞肿瘤 低度恶性 高度恶性 淋巴细胞性 中心母细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病 滤泡性 前淋巴细胞性白血病 弥漫性 毛细胞白血病 中心细胞样 淋巴浆细胞性／样(免疫细胞瘤) 免疫母细胞淋巴瘤 浆细胞性淋巴瘤 大细胞间变性淋巴瘤(Ki-1) 浆细胞样淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 中心母细胞／中心细胞淋巴瘤 淋巴母细胞淋巴瘤 滤泡性 弥漫性 中心细胞淋巴瘤(套细胞) 单核样，包括边缘区

  9. Kiel分类(1992) T细胞肿瘤 低度恶性 高度恶性 淋巴细胞性 多形性中大细胞性 慢性淋巴细胞性白血病 免疫母细胞性淋巴瘤 前淋巴细胞性白血病 大细胞间变性淋巴瘤(Ki-l+) 小细胞性，脑回状核 淋巴母细胞性淋巴瘤 （覃样霉菌病／Sezary综合征 ） 上皮样淋巴瘤(Lennert‘s淋巴瘤) 血管免疫母细胞性淋巴瘤(AILD，LgX) T区淋巴瘤 多形性小细胞淋巴瘤(HTLV+／-)

  10. Kiel分类的特点 • 第一次将西方少见的外周T细胞淋巴瘤归入分类 • 并与B细胞形成对等分类 • 将淋巴瘤恶性程度分为高度恶性和低度恶性两级 • 第一次列入了新的亚型 • 如：套细胞淋巴瘤（MCL） • 单核样B细胞淋巴瘤 • 大细胞间变性淋巴瘤（ALCL） • 上皮样淋巴瘤（Lennert） • 血管免疫母细胞性淋巴瘤（AILD）

  11. 工作分类（Working Formulation，WF） • 1982年提出 • 回顾分析了1175例NHL病例 • 基于临床指标和HE形态，按自然病程、对治疗 • 的反应和总体生存综合分类

  12. 非霍奇金淋巴瘤工作分型 低度恶性淋巴瘤 A 小细胞型淋巴瘤(SLL) B 滤泡性小裂细胞为主型淋巴瘤(FSCL) C 滤泡性小裂细胞与大细胞混合性淋巴瘤(FML) 中度恶性淋巴瘤 D 滤泡性大细胞型淋巴瘤(FLL) E 弥漫性小裂细胞为主型淋巴瘤(DSCL) F 弥漫性小裂细胞与大细胞混合型淋巴瘤(DML) G 弥漫性大细胞型淋巴瘤(DLL)

  13. 非霍奇金淋巴瘤工作分型 高度恶性淋巴瘤 H 免疫母细胞型淋巴瘤(IBL) I 淋巴母细胞型淋巴瘤(LBL) (曲折核或非曲折核) J 小无裂细胞型淋巴瘤(SNCL) (Burkitt或非Burkitt淋巴瘤) 其他 复合型淋巴瘤 覃样肉芽肿病 组织细胞型淋巴瘤 髓外浆细胞瘤 未能分型及其他

  14. WF的特点 • 仍属于形态学分类，未能反映病变的免疫表型 • 未能包含所有NHL病例 • 将各型归纳为低度、中度、高度恶性， • 但与各型的自然发展规律并不完全符合

  15. REAL分类（修订的欧美淋巴瘤分类） • 1994年在Kiel分类基础上提出 • 强调每一类型都有形态学、免疫学表型、遗传学特征、 • 临床表现和经过，是独立性疾病 • 在不同类型中，上述特点的重要性不同 • 采用区别于WF和Kiel的按肿瘤细胞与淋巴样细胞分化 • 的正常阶段的关系来划分亚型 • 补充了新的临床病例亚型 • 将组织上不同，临床过程和预后相似的类型合并

  16. 修订的欧美淋巴瘤分类 • B细胞肿瘤 • Ⅰ 前B细胞肿瘤 • 前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 • Ⅱ 外周B细胞肿瘤 • 1、B细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 • 2、淋巴浆样细胞淋巴瘤（免疫母细胞瘤） • 3、外套细胞淋巴瘤 • 4、滤泡中心淋巴瘤 • 滤泡性（暂定细胞学分级：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级； • 暂定亚型：滤泡中心细胞淋巴瘤） • Ⅰ级：小细胞 • Ⅱ级：小、大细胞混合 • Ⅲ级：大细胞 • 暂定亚型：弥漫性，小细胞为主型 • 5、边缘区B细胞淋巴瘤 • a．结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞) • b．结内(+/-单核样B细胞) • 6、暂定类型：脾边缘区B细胞淋巴瘤(+/-绒毛状淋巴细胞) • 7、毛细胞白血病 • 8、浆细胞瘤／浆细胞骨髓瘤 • 9、弥漫性大B细胞淋巴瘤 • 亚型：原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤 • 10、伯基特淋巴瘤 • 11、暂定类型：高度恶性B细胞淋巴瘤，伯基特样

  17. 修订的欧美淋巴瘤分类 T细胞和NK细胞肿瘤 Ⅰ 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤／白血病 Ⅱ 外周T细胞和NK细胞肿瘤 1．T细胞慢性淋巴细胞型白血病／前淋巴细胞型白血病 2．大颗粒淋巴细胞白血病 T细胞型 NK细胞型 3．覃样霉菌病／Sezary综合征 4．外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 暂定细胞学类型：中细胞，中大细胞混合，大细胞，淋巴上皮细胞 暂定亚型：肝脾γδT细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤 5．血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤 6. 血管中心性淋巴瘤 7．肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病) 8．成人T细胞淋巴瘤／白血病 9．间变性大细胞淋巴瘤，T细胞／裸(null)细胞型 10．暂定型：间变性大细胞淋巴瘤，霍奇金样

  18. 修订的欧美淋巴瘤分类 霍奇金淋巴瘤 Ⅰ 淋巴细胞为主型（结节型+/-弥漫型） Ⅱ 结节硬化型 Ⅲ 混合细胞型 Ⅳ 淋巴细胞衰减型 Ⅴ 暂定型：富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤

  19. REAL分类的特点 • 将滤泡中心性淋巴瘤单独列出，分为三级， • 强调了独特的临床、病理和遗传学特点 • 引入了边缘区淋巴瘤的概念， • 明确了粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的地位 • 将生发中心母细胞性、免疫母细胞性和B细胞的 • 间变性大细胞合并为弥漫性B细胞型淋巴瘤 • 将淋巴母细胞性淋巴瘤列为前淋巴细胞性肿瘤，其它 • 淋巴瘤列为外周淋巴细胞性肿瘤（分为T和B细胞系） • 肝脾的γδT细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤， • 纵隔B 细胞淋巴瘤等列入暂定亚型 • REAL分类具有可行性，重复率达85%，与预后相关

  20. 世界卫生组织（WHO）的2000年新分类 • 特点 ： • 包括所有淋巴造血系统的恶性肿瘤， • 继承了REAL分类的原则，只界定具有独特的临床表现、 • 病理形态、免疫标记和分子遗传学特点的疾病单位 • 使淋巴瘤的分类和诊断趋于一致

  21. WHO的2000年新分类 B细胞淋巴瘤 前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞性白血病／淋巴瘤（B-ALL） 成熟（外周）B细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴细胞性白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL） 脾边缘区B细胞淋巴瘤，±绒毛状淋巴细胞（SMZL） 毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤／浆细胞瘤（PCM/PCL） MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，±单核样B细胞淋巴瘤（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、 淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤， 伯基特淋巴瘤（BL）

  22. WHO的2000年新分类 T细胞淋巴瘤 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤／白血病（T-LBL/ALL） 成熟T细胞和NK细胞肿瘤 慢性前淋巴细胞性白血病（T-PLL） 颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 成人T细胞淋巴瘤／白血病（ATCL/L） （SMZL） 结外NK／T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾γδT细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 覃样肉芽肿／Sezary综合征 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型 外周T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL） 间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型

  23. WHO的2000年新分类 霍奇金淋巴瘤（HL） A 结节性淋巴细胞为主型（NLPHL） B 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型霍奇金淋巴瘤，1级和2级（NSHL） 富于淋巴细胞典型霍奇金淋巴瘤（LRHL） 混合细胞型霍奇淋巴瘤（MCHL） 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤 (LDHL)

  24. WHO分类的优点 引入亚型和变型的概念 亚型（subtypes）： 是独立疾病具有独特的临床、病理、免疫表型及分子遗传学改变，治疗上采取不同策略 变型（variants）： 形态学上有可识别的特点，在临床、免疫表型和分子遗传学上无独特之处的类型，治疗上与归属的亚型相同

  25. WHO的2000年分类 ——结合侵袭程度，能更好地理解分类 B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病／SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤／骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 (T，裸细胞) 肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞白血病(急性) 高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤

  26. WHO的2000年分类 为淋巴瘤的个体化综合治疗提供了新的病理学依据

  27. NHL的国际预后指数（IPI） 危险程度 危险因素得分 低危 0或1 低中危 2 中高危 3 高危 4或5 危险因素* 所有患者： 年龄≥60岁 LDH＞正常 一般状况（ECOG）≥2级 临床分期（Ann Arbor）Ⅲ或Ⅳ期 结外器官受侵数目＞1个 ≤60岁的患者#： LDH＞正常 一般状况（ECOG）≥2级 临床分期（Ann Arbor）Ⅲ或Ⅳ期 *每项危险因素为1分 # 危险因素得分：低危组为0，低中危组为1，中高危组危2，高危组为3

  28. IPI与生存率的关系 危险度 危险度 病例数 CR率 CR者的RFS（%） 生存率（%） 分组 得分 （%） （%） 2y 5y 2y 5y 低危组 0,1 35 87 79 70 84 73 低中危组 2 27 67 66 50 66 51 中高危组 3 22 55 59 49 54 43 高危组 4,5 16 44 58 40 34 26 n=2031，所有年龄组 Shipp M, N Engl J Med 1993;329:987

  29. IPI与生存率的关系 危险度 危险度 病例数 CR率 CR者的RFS（%） 生存率（%） 分组 得分 （%） （%） 2y 5y 2y 5y 低危组 0 22 92 88 86 90 83 低中危组 1 32 78 74 66 79 69 中高危组 2 32 57 62 53 59 46 高危组 3 14 46 61 58 37 32 n=1274，≤60岁组 Shipp M, N Engl J Med 1993;329:987

  30. 恶性淋巴瘤的综合治疗 恶性淋巴瘤治疗的新概念： 按照组织学类型、免疫学表型、分子遗传学特点、临床分期、IPI指数及每位病人的具体情况，有机地、合理地利用化疗、放疗、手术等现有的治疗手段，制定个体化的治疗方案和计划，以达到最好的治疗效果。

  31. Ⅰ级滤泡性NHL（滤泡性小裂细胞 ）的治疗 局限期（Ⅰ、Ⅱ期）： 10年 OS 80% 较多采用单纯放疗， 5-10年的 DFS 基本相似

  32. Ⅰ级滤泡性NHL （局限期 ）的治疗 • 单纯放疗 • Princess Margaret Hospital*： • 10年无复发（FFR）生存率 55%，6年后基本相似 • Stanford University** ： • 受累处扩大野放疗/次全淋巴结/全淋巴结照射 • 中位随访7.7年，5年FFR 55%， • 10、15、20年 FFR 分别为 44%、40%、37% • 47例存活10年以上的病人中，只有5例复发 • * Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:489 • ** J Clin Oncol. 1996;14:1282

  33. Ⅰ级滤泡性NHL（局限期 ）的治疗 化疗没有增加放疗的疗效 化疗单独或与放疗联合，没有成为此类病人的标准治疗模式

  34. Ⅰ级滤泡性NHL（局限期 ）的治疗 • 目前的标准治疗 • 建议行受侵区域及下一站的淋巴结区放疗 • 巨大肿块的患者需在局部缩野加量放疗 • 具有不良预后因素的Ⅱ期患者（多处受侵、 • 巨大肿块、或二者均有）在受侵区域放疗后 • 行化疗（CHOP）

  35. Ⅰ级滤泡性NHL（Ⅲ、Ⅳ期 ）的治疗 • 中位生存期9年以上 • 合适的治疗方式仍在探索，有两种方式： • 保守的方式：先不治疗，所谓的“观察、等待”， • 必需时再行放化疗 • 积极的方式：足量的联合化疗或放疗，或二者联合 • 至今没有证明后者有更好的总生存率 • NCI的一项89例患者的随机分组研究表明， • 不治疗组与ProMACE / MOPP+24Gy TNI 放疗组 • 4年DFS分别是 5% 、 21%，但OS无差异

  36. Ⅱ级滤泡性NHL（滤泡性大细胞型）的治疗 • 特点： • 发病率较低（占滤泡性NHL的10%），无大样本的研究 • 化疗可以提高疗效，含蒽环类和CTX的联合化疗方案 • 可以取得比不含上述药物的方案更好的疗效 • 治疗： • 应按弥漫性大B细胞NHL的治疗原则处理， • 近年来Fludarabine也显示了较好的疗效 • 最适治疗方案仍在探索

  37. 滤泡性NHL病理类型的改变 • 与特异性染色体异常有关： • 6q23-26 或17p、P53突变或二者共同存在，发生率25% • 发生时间： 初次诊断后的5-6年。 • 生 存 期： 病理类型改变后大部分死亡，中位生存期8-22月 • 治 疗：含蒽环类药物的化疗方案

  38. 化疗联合干扰素治疗惰性淋巴瘤 方案 例数 5年DFS（%） 5年OS（%） COPA 147 19 79 COPA+IFN 144 34 87 P值 0.0013 NS Anderson JW， N Engl J Med 1993；329：1821

  39. 化疗联合干扰素治疗滤泡性NHL 方案 例数 无进展生存（月） 总生存（月） CHVP 119 18.6 61.1 CHVP+IFN 123 34.1 83.1 P值 ＜0.001 0.009 Solal-Celigny P，N Engl J Med。1993；329：1608

  40. 美罗华治疗滤泡性NHL的效果 病例 CR PR CR+PR 缓解期* （%） （%） （%） （中位，月） 入 组 166例 10（6） 70（42） 80（48） 11.2 可评价151例 9（6） 67（44） 76（50） *中位随访36月，38例＞1年，19例＞2年，20/38仍持续缓解 Melaughlin P，Semin in Oncol 1999；26（5）；Suppl14：79

  41. 美罗华治疗生存情况

  42. 造血干细胞移植治疗滤泡性NHL • 自体造血干细胞移植： • 可提高缓解率， • 骨髓受侵者净化后可提高无病生存率 • 异基因造血干细胞移植： • 可降低移植后的复发率 • 骨髓非清除性移植： • 初步结果令人鼓舞，目前正在研究

  43. Ⅰ、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗 • 化放疗的联合，比任何一种单一治疗都会取得更好的疗效 • 治疗原则：受侵部位＜3处或无巨大肿块，可以接受短疗程 • 的CHOP方案化疗，后继受侵部位的放疗 • 伴巨大肿块（直径＞10cm）或有其它不良预后 • 因素，则按Ⅲ、Ⅳ期对待 • 应注意的问题： • 合适的化疗周期，不能无休止的化疗 • 受累野放疗，而非扩大野 • 化疗达CR者应降低放疗剂量

  44. Ⅰ、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗 观察 ：5年DFS 45% 受侵区域放疗 随机分组 CVP方案×6：5年DFS 76% Monfardini S， Int J Rad Oncol Biol Phys 1980；6：125 达CR

  45. Ⅰ、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗 治疗方案 5年DFS 单纯放疗 32 % 放疗+后继化疗 88 % Nissen N，Cancer 1982；52：1

  46. Ⅰ、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗 治疗方案 5年生存率（%） DFS FFS OS A组 CHOP×8 58 58 70 CR或PR后观察 B组 CHOP ×8 73 73 84 CR 原发处30Gy PR 原发处40Gy P值 0.03 ＜0.04 0.06 n=345 ，ECOG前瞻性随机分组研究 Glick J，Proc Am Soc Clin Oncol 1995；14：391

  47. Ⅰ、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗 治疗方案 5年生存率 单纯放疗 33.6 % 放疗+CHOP×4-6 57.3 % 王奇璐等，中华肿瘤杂志 1999；21（2）：155

  48. Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL的治疗 治疗原则： 全身化疗为主，辅以局部放疗 化疗方案选择： 第一代方案（CHOP） 第二代方案（M-BACOP） 第三代方案（ProMACE/cytoBOM） 疗效相似，第一代方案的毒性最低 首选方案：CHOP方案

  49. 不同化疗方案对Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL的疗效 化疗方案 例数 3年生存（%）6年OS 致死毒性 DFS OS （%） （%） CHOP 225 41 54 33 1 m-BACOP 223 46 52 36 5 ProMACE/CytoBOM 233 46 52 34 5 MACOP-B 218 41 50 32 6 n=899 前瞻性随机分组研究 Fisher RI，N Engl J Med 1993；328：1002

  50. 不同化疗方案对Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL的疗效 DFS 年

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