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NHL 病理分类与临床治疗的新观点 石远凯 中国医学科学院肿瘤医院. NHL 的 Rappaport 分类 结节性 淋巴细胞型,高分化 淋巴细胞型,低分化 混合细胞型(淋巴细胞和组织细胞) 组织细胞型 弥漫性 淋巴细胞型,高分化(伴随或不伴随浆样现象)

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Presentation Transcript
Nhl

NHL病理分类与临床治疗的新观点

石远凯

中国医学科学院肿瘤医院


Nhl

NHL 的Rappaport分类

结节性 淋巴细胞型,高分化

淋巴细胞型,低分化

混合细胞型(淋巴细胞和组织细胞)

组织细胞型

弥漫性 淋巴细胞型,高分化(伴随或不伴随浆样现象)

淋巴母细胞型 曲核

非曲核

混合细胞型(淋巴细胞和组织细胞)

组织细胞型(伴随或不伴随硬化)

伯基特

未分化

不能分类

混合型


Nhl

  • Rappaport分类的特点

  • 比较简明

  • 容易掌握

  • 重复性高

  • 病理类型和预后之间反映了一定的关系


Nhl

70年代后

随着基础免疫学研究的进展,出现了免疫学分类

典型代表:Lukes和Collins分类

按细胞来源,将NHL分为

T细胞

B细胞

组织细胞型

未定型细胞


Nhl

NHL的Lukes和Collins分类

B细胞 小淋巴细胞

滤泡中心细胞 小核裂

大核裂

小无裂

大无裂

免疫母细胞肉瘤

浆样淋巴细胞

T细胞 小淋巴细胞

曲核淋巴细胞

皮肤T细胞淋巴瘤(sezary综合征和覃样霉菌病)

组织细胞型

未定型

Lukes R & Collins R,Cancer 1976;34:1488


Nhl

  • Lukes和Collins分类的特点

  • 过于简单

  • 品种不全(特别是T细胞发生的NHL)

  • 很多病例不能纳入

  • 为后来许多新种类的认识提供了雏形


Nhl

Kiel分类:

免疫分类,1975年提出,数次修订,1992年 发表最新分类

是Lukes和Collins分类的补充和完善

Kiel分类与Lukes和Collins分类:

最有代表性的淋巴瘤分类


Nhl

Kiel分类(1992)

B细胞肿瘤

低度恶性 高度恶性

淋巴细胞性 中心母细胞淋巴瘤

慢性淋巴细胞性白血病 滤泡性

前淋巴细胞性白血病 弥漫性

毛细胞白血病 中心细胞样

淋巴浆细胞性/样(免疫细胞瘤) 免疫母细胞淋巴瘤

浆细胞性淋巴瘤 大细胞间变性淋巴瘤(Ki-1)

浆细胞样淋巴瘤 伯基特淋巴瘤

中心母细胞/中心细胞淋巴瘤 淋巴母细胞淋巴瘤

滤泡性

弥漫性

中心细胞淋巴瘤(套细胞)

单核样,包括边缘区


Nhl

Kiel分类(1992)

T细胞肿瘤

低度恶性 高度恶性

淋巴细胞性 多形性中大细胞性

慢性淋巴细胞性白血病 免疫母细胞性淋巴瘤

前淋巴细胞性白血病 大细胞间变性淋巴瘤(Ki-l+)

小细胞性,脑回状核 淋巴母细胞性淋巴瘤

(覃样霉菌病/Sezary综合征 )

上皮样淋巴瘤(Lennert‘s淋巴瘤)

血管免疫母细胞性淋巴瘤(AILD,LgX)

T区淋巴瘤

多形性小细胞淋巴瘤(HTLV+/-)


Nhl

  • Kiel分类的特点

  • 第一次将西方少见的外周T细胞淋巴瘤归入分类

  • 并与B细胞形成对等分类

  • 将淋巴瘤恶性程度分为高度恶性和低度恶性两级

  • 第一次列入了新的亚型

  • 如:套细胞淋巴瘤(MCL)

  • 单核样B细胞淋巴瘤

  • 大细胞间变性淋巴瘤(ALCL)

  • 上皮样淋巴瘤(Lennert)

  • 血管免疫母细胞性淋巴瘤(AILD)


Nhl

  • 工作分类(Working Formulation,WF)

  • 1982年提出

  • 回顾分析了1175例NHL病例

  • 基于临床指标和HE形态,按自然病程、对治疗

  • 的反应和总体生存综合分类


Nhl

非霍奇金淋巴瘤工作分型

低度恶性淋巴瘤

A 小细胞型淋巴瘤(SLL)

B 滤泡性小裂细胞为主型淋巴瘤(FSCL)

C 滤泡性小裂细胞与大细胞混合性淋巴瘤(FML)

中度恶性淋巴瘤

D 滤泡性大细胞型淋巴瘤(FLL)

E 弥漫性小裂细胞为主型淋巴瘤(DSCL)

F 弥漫性小裂细胞与大细胞混合型淋巴瘤(DML)

G 弥漫性大细胞型淋巴瘤(DLL)


Nhl

非霍奇金淋巴瘤工作分型

高度恶性淋巴瘤

H 免疫母细胞型淋巴瘤(IBL)

I 淋巴母细胞型淋巴瘤(LBL) (曲折核或非曲折核)

J 小无裂细胞型淋巴瘤(SNCL)

(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤)

其他

复合型淋巴瘤

覃样肉芽肿病

组织细胞型淋巴瘤

髓外浆细胞瘤

未能分型及其他


Nhl

  • WF的特点

  • 仍属于形态学分类,未能反映病变的免疫表型

  • 未能包含所有NHL病例

  • 将各型归纳为低度、中度、高度恶性,

  • 但与各型的自然发展规律并不完全符合


Nhl

  • REAL分类(修订的欧美淋巴瘤分类)

  • 1994年在Kiel分类基础上提出

  • 强调每一类型都有形态学、免疫学表型、遗传学特征、

  • 临床表现和经过,是独立性疾病

  • 在不同类型中,上述特点的重要性不同

  • 采用区别于WF和Kiel的按肿瘤细胞与淋巴样细胞分化

  • 的正常阶段的关系来划分亚型

  • 补充了新的临床病例亚型

  • 将组织上不同,临床过程和预后相似的类型合并


Nhl

  • 修订的欧美淋巴瘤分类

  • B细胞肿瘤

  • Ⅰ 前B细胞肿瘤

  • 前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

  • Ⅱ 外周B细胞肿瘤

  • 1、B细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

  • 2、淋巴浆样细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤)

  • 3、外套细胞淋巴瘤

  • 4、滤泡中心淋巴瘤

  • 滤泡性(暂定细胞学分级:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级;

  • 暂定亚型:滤泡中心细胞淋巴瘤)

    • Ⅰ级:小细胞

    • Ⅱ级:小、大细胞混合

    • Ⅲ级:大细胞

  • 暂定亚型:弥漫性,小细胞为主型

  • 5、边缘区B细胞淋巴瘤

  • a.结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞)

  • b.结内(+/-单核样B细胞)

  • 6、暂定类型:脾边缘区B细胞淋巴瘤(+/-绒毛状淋巴细胞)

  • 7、毛细胞白血病

  • 8、浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤

  • 9、弥漫性大B细胞淋巴瘤

  • 亚型:原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤

  • 10、伯基特淋巴瘤

  • 11、暂定类型:高度恶性B细胞淋巴瘤,伯基特样


  • Nhl

    修订的欧美淋巴瘤分类

    T细胞和NK细胞肿瘤

    Ⅰ 前T细胞肿瘤

    前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病

    Ⅱ 外周T细胞和NK细胞肿瘤

    1.T细胞慢性淋巴细胞型白血病/前淋巴细胞型白血病

    2.大颗粒淋巴细胞白血病

    T细胞型

    NK细胞型

    3.覃样霉菌病/Sezary综合征

    4.外周T细胞淋巴瘤,非特殊型

    暂定细胞学类型:中细胞,中大细胞混合,大细胞,淋巴上皮细胞

    暂定亚型:肝脾γδT细胞淋巴瘤

    皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤

    5.血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤

    6. 血管中心性淋巴瘤

    7.肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病)

    8.成人T细胞淋巴瘤/白血病

    9.间变性大细胞淋巴瘤,T细胞/裸(null)细胞型

    10.暂定型:间变性大细胞淋巴瘤,霍奇金样


    Nhl

    修订的欧美淋巴瘤分类

    霍奇金淋巴瘤

    Ⅰ 淋巴细胞为主型(结节型+/-弥漫型)

    Ⅱ 结节硬化型

    Ⅲ 混合细胞型

    Ⅳ 淋巴细胞衰减型

    Ⅴ 暂定型:富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤


    Nhl

    • REAL分类的特点

    • 将滤泡中心性淋巴瘤单独列出,分为三级,

    • 强调了独特的临床、病理和遗传学特点

    • 引入了边缘区淋巴瘤的概念,

    • 明确了粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的地位

    • 将生发中心母细胞性、免疫母细胞性和B细胞的

    • 间变性大细胞合并为弥漫性B细胞型淋巴瘤

    • 将淋巴母细胞性淋巴瘤列为前淋巴细胞性肿瘤,其它

    • 淋巴瘤列为外周淋巴细胞性肿瘤(分为T和B细胞系)

    • 肝脾的γδT细胞淋巴瘤,皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤,

    • 纵隔B 细胞淋巴瘤等列入暂定亚型

    • REAL分类具有可行性,重复率达85%,与预后相关


    Nhl

    • 世界卫生组织(WHO)的2000年新分类

    • 特点 :

    • 包括所有淋巴造血系统的恶性肿瘤,

    • 继承了REAL分类的原则,只界定具有独特的临床表现、

    • 病理形态、免疫标记和分子遗传学特点的疾病单位

    • 使淋巴瘤的分类和诊断趋于一致


    Nhl

    WHO的2000年新分类

    B细胞淋巴瘤

    前B细胞肿瘤

    前B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(B-ALL)

    成熟(外周)B细胞淋巴瘤

    慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(B-CLL/SLL)

    前淋巴细胞性白血病(B-PLL)

    淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)

    脾边缘区B细胞淋巴瘤,±绒毛状淋巴细胞(SMZL)

    毛细胞白血病(HCL)

    浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤(PCM/PCL)

    MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT-MZL)

    淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤,±单核样B细胞淋巴瘤(MZL)

    滤泡性淋巴瘤(FL)(分级I、II、III)

    套细胞淋巴瘤 (MCL)

    弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBLC)

    变型:中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、

    淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型

    亚型:纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤,

    伯基特淋巴瘤(BL)


    Nhl

    WHO的2000年新分类

    T细胞淋巴瘤

    前T细胞肿瘤

    前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/ALL)

    成熟T细胞和NK细胞肿瘤

    慢性前淋巴细胞性白血病(T-PLL)

    颗粒淋巴细胞性白血病(T-LGL)

    侵袭性NK细胞白血病(ANKCL)

    成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L) (SMZL)

    结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(NK/TCL)

    肠病型T细胞淋巴瘤(ITCL)

    肝脾γδT细胞淋巴瘤

    皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤

    覃样肉芽肿/Sezary综合征

    间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和裸细胞,原发性皮肤型

    外周T细胞淋巴瘤,无其他特征(PTCL)

    血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)

    间变性大细胞性淋巴瘤(ALCL),T和裸细胞,原发性全身型


    Nhl

    WHO的2000年新分类

    霍奇金淋巴瘤(HL)

    A 结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)

    B 典型霍奇金淋巴瘤

    结节硬化型霍奇金淋巴瘤,1级和2级(NSHL)

    富于淋巴细胞典型霍奇金淋巴瘤(LRHL)

    混合细胞型霍奇淋巴瘤(MCHL)

    淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤 (LDHL)


    Nhl

    WHO分类的优点

    引入亚型和变型的概念

    亚型(subtypes):

    是独立疾病具有独特的临床、病理、免疫表型及分子遗传学改变,治疗上采取不同策略

    变型(variants):

    形态学上有可识别的特点,在临床、免疫表型和分子遗传学上无独特之处的类型,治疗上与归属的亚型相同


    Nhl

    WHO的2000年分类

    ——结合侵袭程度,能更好地理解分类

    B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤

    惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病/SS

    淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性)

    滤泡性淋巴瘤(I,II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病

    MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤

    毛细胞白血病

    侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤,非特殊型

    滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤

    套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤

    弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型

    浆细胞瘤/骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤

    (T,裸细胞)

    肠病型T细胞淋巴瘤

    皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤

    成人T细胞白血病(急性)

    高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性

    伯基特淋巴瘤


    Nhl

    WHO的2000年分类

    为淋巴瘤的个体化综合治疗提供了新的病理学依据


    Nhl

    NHL的国际预后指数(IPI)

    危险程度 危险因素得分

    低危 0或1

    低中危 2

    中高危 3

    高危 4或5

    危险因素* 所有患者: 年龄≥60岁

    LDH>正常

    一般状况(ECOG)≥2级

    临床分期(Ann Arbor)Ⅲ或Ⅳ期

    结外器官受侵数目>1个

    ≤60岁的患者#: LDH>正常

    一般状况(ECOG)≥2级

    临床分期(Ann Arbor)Ⅲ或Ⅳ期

    *每项危险因素为1分

    # 危险因素得分:低危组为0,低中危组为1,中高危组危2,高危组为3


    Nhl

    IPI与生存率的关系

    危险度 危险度 病例数 CR率 CR者的RFS(%) 生存率(%)

    分组 得分 (%) (%) 2y 5y 2y 5y

    低危组 0,1 35 87 79 70 84 73

    低中危组 2 27 67 66 50 66 51

    中高危组 3 22 55 59 49 54 43

    高危组 4,5 16 44 58 40 34 26

    n=2031,所有年龄组 Shipp M, N Engl J Med 1993;329:987


    Nhl

    IPI与生存率的关系

    危险度 危险度 病例数 CR率 CR者的RFS(%) 生存率(%)

    分组 得分 (%) (%) 2y 5y 2y 5y

    低危组 0 22 92 88 86 90 83

    低中危组 1 32 78 74 66 79 69

    中高危组 2 32 57 62 53 59 46

    高危组 3 14 46 61 58 37 32

    n=1274,≤60岁组 Shipp M, N Engl J Med 1993;329:987


    Nhl

    恶性淋巴瘤的综合治疗

    恶性淋巴瘤治疗的新概念:

    按照组织学类型、免疫学表型、分子遗传学特点、临床分期、IPI指数及每位病人的具体情况,有机地、合理地利用化疗、放疗、手术等现有的治疗手段,制定个体化的治疗方案和计划,以达到最好的治疗效果。


    Nhl

    级滤泡性NHL(滤泡性小裂细胞 )的治疗

    局限期(Ⅰ、Ⅱ期):

    10年 OS 80%

    较多采用单纯放疗, 5-10年的 DFS 基本相似


    Nhl

    • 级滤泡性NHL (局限期 )的治疗

    • 单纯放疗

    • Princess Margaret Hospital*:

    • 10年无复发(FFR)生存率 55%,6年后基本相似

    • Stanford University** :

    • 受累处扩大野放疗/次全淋巴结/全淋巴结照射

    • 中位随访7.7年,5年FFR 55%,

    • 10、15、20年 FFR 分别为 44%、40%、37%

    • 47例存活10年以上的病人中,只有5例复发

    • * Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:489

    • ** J Clin Oncol. 1996;14:1282


    Nhl

    级滤泡性NHL(局限期 )的治疗

    化疗没有增加放疗的疗效

    化疗单独或与放疗联合,没有成为此类病人的标准治疗模式


    Nhl

    • 级滤泡性NHL(局限期 )的治疗

    • 目前的标准治疗

    • 建议行受侵区域及下一站的淋巴结区放疗

    • 巨大肿块的患者需在局部缩野加量放疗

    • 具有不良预后因素的Ⅱ期患者(多处受侵、

    • 巨大肿块、或二者均有)在受侵区域放疗后

    • 行化疗(CHOP)


    Nhl

    • 级滤泡性NHL(Ⅲ、Ⅳ期 )的治疗

    • 中位生存期9年以上

    • 合适的治疗方式仍在探索,有两种方式:

    • 保守的方式:先不治疗,所谓的“观察、等待”,

    • 必需时再行放化疗

    • 积极的方式:足量的联合化疗或放疗,或二者联合

    • 至今没有证明后者有更好的总生存率

    • NCI的一项89例患者的随机分组研究表明,

    • 不治疗组与ProMACE / MOPP+24Gy TNI 放疗组

    • 4年DFS分别是 5% 、 21%,但OS无差异


    Nhl

    • 级滤泡性NHL(滤泡性大细胞型)的治疗

    • 特点:

    • 发病率较低(占滤泡性NHL的10%),无大样本的研究

    • 化疗可以提高疗效,含蒽环类和CTX的联合化疗方案

    • 可以取得比不含上述药物的方案更好的疗效

    • 治疗:

    • 应按弥漫性大B细胞NHL的治疗原则处理,

    • 近年来Fludarabine也显示了较好的疗效

    • 最适治疗方案仍在探索


    Nhl

    • 滤泡性NHL病理类型的改变

    • 与特异性染色体异常有关:

    • 6q23-26 或17p、P53突变或二者共同存在,发生率25%

    • 发生时间: 初次诊断后的5-6年。

    • 生 存 期: 病理类型改变后大部分死亡,中位生存期8-22月

    • 治 疗:含蒽环类药物的化疗方案


    Nhl

    化疗联合干扰素治疗惰性淋巴瘤

    方案 例数 5年DFS(%) 5年OS(%)

    COPA 147 19 79

    COPA+IFN 144 34 87

    P值 0.0013 NS

    Anderson JW, N Engl J Med 1993;329:1821


    Nhl

    化疗联合干扰素治疗滤泡性NHL

    方案 例数 无进展生存(月) 总生存(月)

    CHVP 119 18.6 61.1

    CHVP+IFN 123 34.1 83.1

    P值 <0.001 0.009

    Solal-Celigny P,N Engl J Med。1993;329:1608


    Nhl

    美罗华治疗滤泡性NHL的效果

    病例 CR PR CR+PR 缓解期*

    (%) (%) (%) (中位,月)

    入 组 166例 10(6) 70(42) 80(48) 11.2

    可评价151例 9(6) 67(44) 76(50)

    *中位随访36月,38例>1年,19例>2年,20/38仍持续缓解

    Melaughlin P,Semin in Oncol 1999;26(5);Suppl14:79



    Nhl

    • 造血干细胞移植治疗滤泡性NHL

    • 自体造血干细胞移植:

    • 可提高缓解率,

    • 骨髓受侵者净化后可提高无病生存率

    • 异基因造血干细胞移植:

    • 可降低移植后的复发率

    • 骨髓非清除性移植:

    • 初步结果令人鼓舞,目前正在研究


    Nhl

    • 、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗

    • 化放疗的联合,比任何一种单一治疗都会取得更好的疗效

    • 治疗原则:受侵部位<3处或无巨大肿块,可以接受短疗程

    • 的CHOP方案化疗,后继受侵部位的放疗

    • 伴巨大肿块(直径>10cm)或有其它不良预后

    • 因素,则按Ⅲ、Ⅳ期对待

    • 应注意的问题:

    • 合适的化疗周期,不能无休止的化疗

    • 受累野放疗,而非扩大野

    • 化疗达CR者应降低放疗剂量


    Nhl

    、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗

    观察 :5年DFS 45%

    受侵区域放疗 随机分组

    CVP方案×6:5年DFS 76%

    Monfardini S, Int J Rad Oncol Biol Phys 1980;6:125

    达CR


    Nhl

    、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗

    治疗方案 5年DFS

    单纯放疗 32 %

    放疗+后继化疗 88 %

    Nissen N,Cancer 1982;52:1


    Nhl

    、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗

    治疗方案 5年生存率(%)

    DFS FFS OS

    A组 CHOP×8 58 58 70

    CR或PR后观察

    B组 CHOP ×8 73 73 84

    CR 原发处30Gy

    PR 原发处40Gy

    P值 0.03 <0.04 0.06

    n=345 ,ECOG前瞻性随机分组研究

    Glick J,Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:391


    Nhl

    、Ⅱ期侵袭性NHL的治疗

    治疗方案 5年生存率

    单纯放疗 33.6 %

    放疗+CHOP×4-6 57.3 %

    王奇璐等,中华肿瘤杂志 1999;21(2):155


    Nhl

    、Ⅳ期侵袭性NHL的治疗

    治疗原则:

    全身化疗为主,辅以局部放疗

    化疗方案选择:

    第一代方案(CHOP)

    第二代方案(M-BACOP)

    第三代方案(ProMACE/cytoBOM)

    疗效相似,第一代方案的毒性最低

    首选方案:CHOP方案


    Nhl

    不同化疗方案对Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL的疗效

    化疗方案 例数 3年生存(%)6年OS 致死毒性

    DFS OS (%) (%)

    CHOP 225 41 54 33 1

    m-BACOP 223 46 52 36 5

    ProMACE/CytoBOM 233 46 52 34 5

    MACOP-B 218 41 50 32 6

    n=899 前瞻性随机分组研究 Fisher RI,N Engl J Med 1993;328:1002


    Nhl

    不同化疗方案对Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL的疗效

    DFS


    Nhl

    • 造血干细胞移植治疗Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL

    • 适应症:

    • 有明显不良预后因素的初治者(IPI中高危及高危组)

    • 诱导化疗后达CR者

    • 诱导化疗后达接近CR 的PR患者

    • 敏感复发者


    Nhl

    复发耐药的Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL的治疗

    解救治疗方案

    IMVP-16: IFO、MTX、VP-16

    MIME: Methyl-gag,IFO、MTX、VP-16

    DHAP: DXM、HD-Ara-C、DDP

    ESHAP: VP-16、Methylprednisolone,HD-Ara-C、CDDP

    CEPP(B):CTX、VP-16、PCB、PDN、BLM

    CAMP: lomustine、MTX、Ara-C、PDN


    Nhl

    • 高度侵袭性NHL的治疗

    • 以全身化疗为主(Ⅰ期患者应按Ⅳ期对待)

    • 常规方案的效果不佳

    • 一线方案没有确定,但CHOP方案强度不够

    • 正进行自体或异基因造血干细胞移植的研究


    Nhl

    几种特殊类型NHL的治疗


    Nhl

    • 粘膜相关组织型(MALT-Type)淋巴瘤

    • 1983年提出,2000年WHO新分类命名为粘膜相关组织型

      边缘区B细胞淋巴瘤

    • 机体经反复感染,自身免疫形成获得性淋巴组织是

      MALT-Type淋巴瘤的先决条件

      ——幽门螺杆菌感染引起的慢性胃炎

      ——免疫增生性小肠疾病

      ——桥本氏甲状腺炎

    • 好发部位:胃最多见

      唾液腺、泪腺、肺、甲状腺、韦氏环、眼眶、

      结膜、咽、气管、胸腺、肝、肾、结缔组织、

      膀胱等具有同样特征的其它部位


    Nhl

    • 粘膜相关组织型淋巴瘤的治疗

    • 大多为局限期,进展缓慢,属低度恶性

    • 合适的治疗方案仍未确定,以局部治疗为主,

      5年生存率80-90%

    • 胃的MALT-Type淋巴瘤:

      ——早期先行有效的抗菌治疗和内窥镜随诊,

      无效时考虑其它治疗

      ——手术切除原发灶应用最多,术后局部放疗

      ——单纯低剂量放疗(30Gy/4周,1.5Gy/f)

      可保留胃功能,

      应用于HP阳性,抗菌治疗无效或复发者

      ——晚期患者,化放疗联合


    Nhl

    • 套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma)

    • 来源于滤泡外套层的B细胞(CD5+,CD23-)

    • 是WF中弥漫性小裂细胞型低度恶性NHL的一部分

    • 本病特征:t(11;14),导致编码Cyclin D1的基因

      PRAD1过度表达

    • 占成人NHL的5%,多见于老年,男多于女

    • 就诊时多处受累

    • 生物学行为中度侵袭性,中位生存期3-5年

    • 常规治疗效果不佳,CHOP方案常用

    • 造血干细胞移植等疗法正在探讨


    Nhl

    套细胞淋巴瘤的治疗

    类型 例数 10年生存率(%)

    FFS OS

    WF低度恶性NHL 340 25 35

    套细胞淋巴瘤 36 6 8

    P值 0.002 0.0001

    SWOG回顾性分析,进展期,CHOP 方案

    Fisher RI,Blood 1995;85:1075


    Nhl

    • 中枢神经系统原发淋巴瘤

    • 原发于中枢神经系统,通常为B细胞型

    • 单灶或多灶,CNS的其它部位也可受累: 脑膜、眼

    • 近20-30年发病率明显增高,平均发病年龄60岁

    • 治疗:

       既往单用全脑照射(WBRT):5年生存率<5%

       WBRT+HD-MTX : 中位生存12-18个月

       联合化放疗: 中位生存 40个月,常引起晚期神经毒性

       单纯化疗: 提高缓解率,减少神经系统后遗症


    Nhl

    各方案治疗原发CNS淋巴瘤的比较

    方案 中位生存(月) 5年生存率(%)

    HD-MTX 联合化疗 60 50

    HD-MTX 33- 42 28-35

    BBB毁损+ 40 30

    MTX动脉注射

    CHOP/CHOD 9.5 -16 14-28*

    MACOP-B 14 10*

    全脑照射 12 -18 3

    *3年生存率


    Nhl

    中枢神经系统原发淋巴瘤治疗方法的评价

    WBRT:改善症状,缩小病灶,肿瘤常复发

    WBRT前用CHOP方案:血脑屏障(BBB)未破坏,

    药物不能进入,化疗中颅

    内常出现新病灶,无效

    HD-MTX是最有效的药物*:

    MTX 1g/m2+侧脑室留置导管给予MTX,

    后续放疗+HD-Ara-C,中位生存42个月,

    5年生存率22%

    *Abrey LE,J Clin Oncol.1998;16:859


    Nhl

    中枢神经系统原发淋巴瘤治疗方法的评价

    新方案是多药联合*:

    HD-MTX 3.5g/m2+VCR+PCZ×5周期+放疗

    中位生存60个月

    WBRT后的化疗**:

    可考虑4-6周期的辅助化疗

    PCV方案(PCZ、CCNU、VCR)

    16例患者,中位生存41个月

    *Abrey LE,J Clin Oncol.2000;18:3144

    **Chamberlain MC,Int J Oncol,1993;3:1001


    Nhl

    中枢神经系统原发淋巴瘤治疗方法的评价

    最佳初始治疗:HD-MTX为基础的多药联合化疗

    (MTX> 3g/m2)

    PR者: 延长化疗周期,力争达CR

    进展或稳定者:WBRT

    >60岁者:CR后不加放疗,密切观察

    ≤60岁者:CR后是否放疗有争议,

    能否减少 放疗剂量,减少神经毒性

    复发病人:HD-Ara-C、Thiotepa、PCV方案、

    Topotecan


    Nhl

    • 睾丸原发淋巴瘤

    • 占睾丸肿瘤5%,全部NHL的1%,85%>60岁

    • 50岁以上男性中最常见的睾丸肿瘤

    • 病理通常是大B细胞淋巴瘤,T细胞少见

    • 有双侧受侵倾向,诊断时或以后35%对侧受侵,

      (对侧受侵不说明远处播散)


    Nhl

    • 睾丸原发淋巴瘤的治疗

    • 初治必须行睾丸切除

    • 预后差,5年总生存16-50%,中位生存12-24月

    • 分期对预后很重要

    • 治疗失败原因是高结外复发,中枢神经系统复

    • 发常见,包括脑脊膜和实质


    Nhl

    • 睾丸原发淋巴瘤的治疗

    • Ⅰ期术后局部放疗,腹膜后放疗被放弃

    • Ⅱ期术后放疗(腹主动脉旁和盆腔淋巴结)

    • 联合辅助化疗,可改善无复发生存率和生

    • 存率,但无定论


    Nhl

    睾丸原发淋巴瘤的治疗

    方案 总生存率 无复发生存率 中位随访

    (%) (%) (月)

    单纯放疗 50 50

    放疗联合化疗 93 93 44

    历史对照,化疗方案:MACOP-B weekly×6或CHOP × 3

    Connors JM, J Clin Oncol.1988;6:776


    Nhl

    • 睾丸原发淋巴瘤的治疗

    • 中枢神经系统复发多见,达30%

    • 常见于最初治疗的1-2年内

    • 推荐常规中枢神经系统预防治疗

    • 鞘注可以抑制微小脑膜病灶,减少脑脊膜

    • 复发,但不太可能减少脑实质复发


    Nhl

    • 睾丸原发淋巴瘤的治疗

    • 对侧睾丸复发率5-35%

    • 对侧低剂量放疗(25-30Gy/10-15f)

    • 能100%消除复发危险推荐用于所有

    • 睾丸淋巴瘤病人

    • 预防性颅脑照射,没有获益


    Nhl

    • 弥漫性大B细胞NHL

    • 占全部NHL的 30%

    • 50% 的患者未达 CR 或复发

    • G-CSF支持下的高剂量强度化疗不能提高生存率

    • CHOP、ProMACE/CytaBOM、MACOP-B、

      m-BACOD方案的疗效相似

    • 自体造血干细胞移植是近年来的研究方向


    Nhl

    弥漫性大B细胞NHL的治疗

    ——年龄≤60岁的高中危组患者

    方案 例数 生存率(%)

    PFS OS

    MACOP-B 50 49 55

    MACOP-B+ABMT 48 76 81

    P 值 0.002 0.046

    前瞻性随机分组研究,IPI高危患者,中位随访43月

    Gianni. N Engl J Med 1997;336:1290


    Nhl

    弥漫性大B细胞NHL 的治疗(年龄<55岁)

    MTX、IFO、

    n=451 L-ASP、Ara-C

    IPI中高危或高危 ACVB 方案 CR1随机分组(n =236例)

    年龄<55岁 277例

    (61%) AHCT

    GELA Haioun C,J Clin Oncol。2000;18:3025


    Nhl

    弥漫性大B细胞NHL 的治疗

    方案 8年生存率(%)

    DFS OS

    常规强化治疗 39 49

    AHCT 55 64

    P值 0.02 0.04

    GELA, Haioun C.J Clin Oncol,2000;18:3025


    Nhl

    • 弥漫性大B细胞NHL 的治疗

    • ——年龄<60岁的高中危组患者

    • AHCT的作用可能仅限于诱导化疗达CR

      的中高危或高危患者

    • 缩短诱导化疗周期或未达CR者,不能从

      AHCT获益


    Nhl

    • 弥漫性大B细胞NHL 的治疗

    • ——年龄>60岁的高危组患者

    • 经选择的部分60-70岁的患者,可行AHCT,

      但大部分病人不合适

    • 常规化疗效果不好

    • 正在研究替代方案,减轻毒性,提高耐受性,

      目前的结果,没有改善CR、DFR


    Nhl

    CHOP 联合Rituxan治疗B-DLCL

    年龄≥60岁

    随机分组,n=400例

    A组:单独CHOP×8周期

    B组:CHOP

    Rituxan × 8周期

    (d1,与CHOP同时)

    GELA Coiffier B,Blood 2000;96:956a(abstr)


    Nhl

    CHOP 联合Rituxan治疗B-DLCL

    单纯CHOP CHOP+Rituxan P值

    例数 159 169

    CR(%) 60 76 0.04

    FFS(%)* 49 69 <0.0005

    1年OS(%) 68 83 <0.01

    *中位随访11.8个月Coiffier B,Blood 2000;96:950a(abstr)


    Nhl

    • 小 结

    • 免疫学、遗传学和分子生物学的进展,使对

    • ML 的认识更加深入

    • WHO 新分类为 ML 的治疗提供了新的依据

    • 综合治疗概念的普及、新疗法的应用,使 ML

    • 治疗水平有新的提高

    • 发展方向:

    • 根据不同的病理类型、生物学行为、

    • 临床特点、IPI 指数及病人的具体情况

    • 制定个体化的治疗方案


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