第 十 五 章
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第 十 五 章. 细 胞 信 息 转 导. 概 述. 外界环境变化时. 单细胞生物 —— 直接作出反应. 多细胞生物 —— 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息,从而调控机体活动。. 细胞信息转导方式. ① 通过相邻细胞的直接接触. ② 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能. 具有调节细胞生命活动的化学物质称为 信息物质. 跨膜信号转导的一般步骤. 特定的细胞释放信息物质. 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞. 与靶细胞的受体特异性结合. 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统. 靶细胞产生生物学效应. 第一节 信息物质.

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第 十 五 章

细 胞 信 息 转 导


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概 述

外界环境变化时

单细胞生物——直接作出反应

多细胞生物——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息,从而调控机体活动。


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细胞信息转导方式

① 通过相邻细胞的直接接触

② 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能

具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质


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跨膜信号转导的一般步骤

特定的细胞释放信息物质

信息物质经扩散或血循环到达靶细胞

与靶细胞的受体特异性结合

受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统

靶细胞产生生物学效应


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第一节 信息物质

一、细胞间信息物质

定义

细胞间信息物质

是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称,又称作第一信使。


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  • 化学性质

  • 蛋白质和肽类(如生长因子、细胞因

  • 子、胰岛素等)

  • 氨基酸及其衍生物(如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等)

  • 类固醇激素(如糖皮质激素、性激素等)

  • 脂酸衍生物(如前列腺素)

  • 气体(如一氧化氮、一氧化碳)等


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分 类(根据细胞的分泌方式)

(一)神经递质

又称突触分泌信号

特点

由神经元细胞分泌;(神经元突触前膜释放)通过突触间隙到达下一个神经细胞;

作用时间较短。

例如:

乙酰胆碱、去甲肾上腺素等


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(二) 内分泌激素

又称内分泌信号

  • 特点

    • 由特殊分化的内分泌细胞分泌 ;

    • 通过血液循环到达靶细胞 ;

    • 大多数作用时间较长。

  • 例如

    • 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等


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按内分泌激素的化学组成分为

  • 含氮激素

    • 如肾上腺素、甲状腺素、 促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等

  • 类固醇激素

    • 如性激素、皮质醇、醛固酮等

  • 按激素受体的分布部位

胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素

胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮

激素


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(三)局部化学介质

又称旁分泌信号

  • 特点

    • 由体内某些普通细胞分泌;

    • 不进入血循环,通过扩散作用到达附近的靶细胞;

    • 一般作用时间较短。

  • 例如

    • 生长因子、前列腺素等。


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(四)气体信号

例如

* NO合酶(NOS)通过氧化L-精氨酸

的胍基而产生NO

*血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO


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其他

有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用,称为自分泌信号

有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息,如昆虫的性激素。


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4.气体分子(扩散)

3.旁分泌

2.内分泌

1.神经传递

图15-1


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无机离子:如Ca2+

脂类衍生物:如DAG、Cer

核苷酸:如cAMP、cGMP

糖类衍生物:如IP3

信号蛋白分子

二、细胞内信息分子

细胞内信息物质

第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。

组成


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第二信使

在细胞内传递信息的小分子物质,如:Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。

※第三信使

负责细胞核内外信息传递的物质,又称为DNA结合蛋白,是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白,能调节基因的转录。如立早基因的编码蛋白质 。



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第 二 节 受 体

受体是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合的成分,它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部,进而引起生物学效应的特殊蛋白质,个别是糖脂。

能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称为配体。


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一、受体的分类、一般结构与功能

根据细胞定位

(一)膜受体

存在于细胞质膜上的受体,绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类:离子通道受体,G蛋白偶联受体和单个跨膜螺旋受体。


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1. 环状受体 —— 配体依赖性离子通道

乙酰胆碱受体


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2. G 蛋白偶联受体

又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体

G蛋白偶联受体的结构


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受体结构的特点

* 受体的N端可有不同的糖基化。

* 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。

* 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基,

对维持受体的结构起到关键作用。


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* C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能α受体、肾上腺素能β受体和视紫质受体中可被棕榈酰化,可稳定受体胞内部分的三级结构。

* 受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化,与抑制蛋白—β-视紫红质抑制蛋白结合 ,使受体不能再活化G蛋白而失活。


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激素

受体

G蛋白

第二信使

蛋白激酶

酶或其他功能蛋白

生物学效应

此类受体的信息转导可归纳为


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※ G蛋白

是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白,由、、 三个亚基组成。

有两种构象:非活化型;活化型


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两种G蛋白的活性型和非活性型的互变


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α

α

β

γ

H

腺苷酸环化酶

R

AC

AC

cAMP

GDP

β

γ

GTP

ATP



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3. 单个跨膜螺旋受体

酪氨酸蛋白激酶受体型(催化型受体)

与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性,既可导致受体自身磷酸化,又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化,如胰岛素受体IGF-R 表皮生长因子受体(EGF-R)。

非酪氨酸蛋白激酶受体型

与配体结合后,可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性,如生长激素受体、干扰素受体。


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自身磷酸化

当配体与单跨膜螺旋受体结合后,催化型受体大多数发生二聚化,二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活,彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化,这一过程称为自身磷酸化。

该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。


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受体结构

*胞外区为配体结合部位。

*受体跨膜区由22~26个氨基酸残基构成一个α-螺旋,高度疏水。

* 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区(又称SH1, 与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源) 位于C末端,包括ATP结合和底物结合两个功能区。


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*该受体的下游常含有

  • SH2结构域

    • 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合

  • SH3结构域

    • 能与富含脯氨酸的肽段结合

  • PH结构域(pleckstrin homology domain)

    • 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽,并能与G蛋白的βγ复合物结合 ,还能与带电的磷脂结合。


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TPK结构域的受体

EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子

PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子


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TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体


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膜受体

可溶性受体

胞外 

胞内

PKH

GC

GC

4. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体

具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构

PKH:激酶样结构域

GC: 鸟苷酸环化酶结构域


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(二)胞内受体

位于细胞浆和细胞核中的受体,全部为DNA结合蛋白。

⑴ 受体的结构

高度可变区

位于N端,具有转录激活功能

含有两个锌指结构

DNA结合区

激素结合区

位于C端,结合激素、热休克蛋白,使受体二聚化,激活转录

铰链区



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  • 相关配体

    • 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等

  • ⑶ 功能

    • 多为反式作用因子,当与相应配体结合后,能与DNA的顺式作用元件结合,调节基因转录。


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二、受体作用的特点

  • 高度专一性:受体选择性地与特定配体

  • 结合。

  • 高亲和力:亲和常数Ka=[LR]/[L][R],

  • Ka一般在108~1010L/mol

  • 可逆性:属非共价结合

  • 可饱和性:反应服从质量作用定律,结

  • 合曲线呈可饱和状态

  • 特定的作用模式


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三、受体活性的调节

(一)类型:

1. 受体下调:受体的数目减少(或)对配体的结合能力降低与失敏。

2. 受体上调:受体的数目增加和(或)对配体的结合能力增强与敏感。


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(二)受体活性的调节的机制

1. 磷酸化和脱磷酸化作用

2. 膜磷脂代谢的影响

3. 酶促水解作用

4. G蛋白的调节


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第三节 信息的转导途径

一、膜受体介导的信息转导

  • cAMP- 蛋白激酶途径

– Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径

  • cGMP- 蛋白激酶途径

  • 酪氨酸蛋白激酶途径

  • 核因子 途径

  • TGF-β途径


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AC

磷酸二酯酶

cAMP

5´-AMP

ATP

Mg2+

Mg2+

H2O

PPi

(一)cAMP - 蛋白激酶A途径

组成

胞外信息分子、受体、G蛋白、腺苷酸环化酶 (AC)、 cAMP、蛋白激酶A( PKA)

1. cAMP 的合成与分解


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AC

PPi

H2O

cAMP

PDE

AMP

ATP

腺苷酸环化酶(AC)

磷酸二酯酶(PDE)


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2.cAMP的作用机理

PKA的激活

R 调节亚基 C 催化亚基


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3.PKA的作用

⑴ 对代谢的调节作用

通过对效应蛋白的磷酸化作用,实现其调节功能。


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糖原磷酸化酶的激活与失活

肾上腺素促进肝糖原分解级联放大效应

肾上腺素

腺苷酸环化酶

有活性PKA

无活性PKA

(第二信使)

×104

cAMP

×102

ATP Mg 2+

无活性的磷酸化酶b激酶

有活性的磷酸化酶b激酶

-P

×106

ATP

ATP Mg 2+

无活性的磷酸化酶b

有活性的磷酸化酶a

-P

×108

糖原

葡萄糖


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(2) 对基因表达的调节作用

受cAMP调控的基因中,在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA),称为cAMP应答元件(CRE)。

可与cAMP应答元件结合蛋白(CREB)相互作用而调节此基因的转录。


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细胞膜

Gs

AC

2cAMP

R

R

C

C

C

C

2cAMP

R

R

Pi Pi Pi

核 膜

N

CREB

转录活化域

DNA结合域

蛋 白 磷 酸 化

ATP

cAMP


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Pi

Pi

Pi

Pi

细胞核

DNA

CRE

结构基因

蛋白质


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G

AC

磷酸二酯酶

ATP

cAMP

R

cAMP-蛋白激酶途径总结

AMP

蛋白激酶A

酶活性改变

膜通透性改变

基因转录加快

蛋白质合成加速

蛋白质或酶磷酸化

信息效应


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(二)Ca2+-依赖性蛋白激酶途径

1. Ca2+- 磷脂依赖性蛋白激酶途径

组成

细胞外信息分子,G蛋白

磷脂酶C(PLC)

甘油二脂(DAG)

三磷酸肌醇( IP3 )

蛋白激酶C(PKC)


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(1) DAG,IP3的生物合成和功能

PLC

PIP2

DAG + IP3

除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外,还可通过下面途径生成DAG 。

磷脂酶D

(PLD)

磷脂酰胆碱(PC)

磷脂酸(PA)+胆碱

DAG


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DAG、IP3的 功 能

IP3 :与内质网和肌浆网上的受体结合,促使内质网和肌浆网内 Ca2+释放

DAG:在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC


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Ca2+- 磷脂依赖性蛋白激酶途径


2 pkc

C1:富含 Cys,DAG、TPA 结合部位

调节域

C2:Ca2+结合部位

C3:ATP 结合部位

催化域

C4:结合底物并进行磷酸化转移的场所

(2) PKC 的结构与生理功能

结构:其氨基酸序列有四个保守区(C1、C2、C3、C4 )和可变区(V),分为调节域和催化域。


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PKC的生理功能

  • ① 调节代谢

    • 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化而改变功能蛋白的活性和性质, 影响细胞内信息的传递,启动一系列生理、生化反应。

    • 靶蛋白包括: 质膜受体、膜蛋白和多种酶。


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对基因表达的调节作用

PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化,加速立早基因的表达。

立早基因表达的蛋白质(又称第三信使)受磷酸化修饰后,活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。


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PKC 对基因的早期活化和晚期活化


2 ca 2
2. Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径

( Ca2+- CaM激酶途径 )

组成

受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶

  • 钙调蛋白(CaM)

    • 有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶,磷酸化多种功能蛋白质(丝、苏氨基酸残基)。


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胞外

ADH

Ca2+

受体

Ca2+-依赖性蛋白激酶途径总结

Gp

质膜

磷脂酶C

PIP2

DAG

胞浆

IP3

PKC

内质网

DAG-PKC

Ca2+

钙调蛋白(CaM)

代谢变化

Ca2+-CaM

特异性钙调蛋白激酶

多功能钙调蛋白激酶

蛋白质

磷酸蛋白质

其他蛋白质

生理效应


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G

磷酸二酯酶

GTP

cGMP

5´- GMP

Mg2+

Ca2+ 或 Mg2+

PPi

H2O

(三)cGMP-蛋白激酶G途径

组成

受体、鸟苷酸环化酶(GC)、cGMP、 蛋白激酶G (PKG)

cGMP的合成和降解


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GC

NO

PKG

蛋白质磷酸化

PKG的功能

使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化

激素

胞 膜

R

GC

GTP

cGMP

* 生理效应:如心钠素、NO舒张血管平滑肌。


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(四)酪氨酸蛋白激酶途径

酪氨酸蛋白激酶(TPK)

  • 受体型TPK(位于细胞质膜上)

    • 如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因(erb-B、 kit、fins等)编码的受体

分 类

  • 非受体型TPK(位于胞浆)

    • 如底物酶JAK和原癌基因(src、yes、ber-abl等)编码的TPK


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SH2

SH3

1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径

组成:催化性受体、GRB2、SOS、Ras蛋白、Raf蛋白、MAPK系统

GRB2

SH2域:细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列,与原癌基因src编码的2结构域同源,该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。


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Ras蛋白:原癌基因产物,类似与G蛋白的G亚基

SOS : 富含脯氨酸,可与SH3结合,促使Ras的GDP

换成GTP。

Raf蛋白:具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性

MAPK系统

  • 包括MAPK、MAPK激酶(MAPKK)、MAPKK激酶(MAPKKK),是一组酶兼底物的蛋白分子。


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GRB2

SOS

Raf

MAPKK

细胞核

P

P

P

P

P

P

反式作用因子

MAPK

调控基因表达

调节其他蛋白活性

细胞外信号

EGF、PDGF等

细胞膜

具PTK活性的受体

Ras-GTP

二聚化


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2. JAKs-STAT途径

组成

* 非催化性受体

* JAKs

* 信号转导子和转录激动子 (STAT)


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干扰素诱导JAK、STAT复合体

核内转移及调节基因转录机制


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Cer等激酶系统

TNF

激活NF-B

病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等

PKA、PKC等

(五)核因子B途径

核因子B (NF-B)


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NF-B的激活过程示意图


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活化的核因子NF-κB进入细胞核,形成环状结构与DNA接触, 并启动或抑制有关基因的转录。

该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡,以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。


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(六)TGF-β途径


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SMAD是最早被证实的TβR-Ⅰ激酶的底物,是Mad和Sma两个基因的名字的融合。

已克隆出9种SMAD,可将其归结成三大类

  • 受体调节的SMADs (R-SMADs)

  • 共同的偶配体SMADs (Co-SMADs)

  • 抑制性SMADs (I-SMADs)

    不同的SMAD亚家族可组成不同的SMAD复合物,定位于不同的基因,激活或阻抑基因的表达。


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二、胞内受体介导的信息转导

  • 胞内受体

    核内受体

    胞浆内受体

  • 配体

    类固醇激素

    甲状腺激素


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类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程


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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

"for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells"

Martin Rodbell

Alfred G. Gilman

National Institute of Environmental Health Sciences Research Triangle Park, NC, USA

University of Texas, Southwestern Medical Center Dallas, TX, USA

1941 -

1925 - 1998


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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

"for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system"

Robert F. Furchgott

Louis J. Ignarro

Ferid Murad

University of Texas, Health Science Center, Dallas, TX, USA

SUNY Health Science Center, Brooklyn, NY, USA

UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA, USA

1916 -

1941 -

1936-


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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1986类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

"for their discoveries of growth factors"

Rita Levi-Montalcini

Stanley Cohen

Institute of Cell Biology of the C.N.R,Rome, Italy

Vanderbilt University School of Medicine,Nashville, TN, USA

1922 -

1909-


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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

"for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes"

J. Michael Bishop

Harold E. Varmus

University of California, School of Medicine ,

San Francisco, CA, USA

1936 -

1939-


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第四节 信息转导途径相互交互联系类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

每一条信号转导途径都是由许多蛋白质组成,如受体、G蛋白、酶、蛋白激酶、效应蛋白质、调节蛋白等。所有这些蛋白质不仅结构、功能各异,在各组织表达不同,而且在细胞内定位也不同。然而细胞内各条信号传递途径之间不是各自为政,相互孤立的,而是相互联系,形成网络。


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1. 类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程一条信息途径的成员,可参与激活或抑制另一条信息途径。

2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。

3. 一种信息分子可作用几条信息传递途径。


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第五节 信息转导与疾病类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

* 家族性高胆固醇血症:LDL受体缺陷

* 非胰岛素依赖型糖尿病:

胰岛素受体减少或功能障碍

* 其他:

如霍乱和白日咳的发病与G蛋白的异常有关


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家族性高胆固醇血症类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

是一种常染色体显性遗传病, 属受体异常性疾病(receptor-based disease),因受体的数量、结构或调节功能异常,使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的异常。


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亨庭通舞蹈症类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

亨庭通舞蹈症(Huntington’s disease, HD)是一种遗传性神经变性疾病。具有进行性运动和认知障碍等特征,并可出现痴呆表现而最终导致死亡。

  该病与神经元受体缺乏相关,是与信号传导失调相关的疾病。


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Thank you for your attention !类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程


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