A hemolitikus urémiás szindróma korszerű diagnosztikájáról és kezeléséről

1. A hemolitikus urémiás szindróma korszerű diagnosztikájáról és kezeléséről Bukó Renáta FMC Dialízisközpont, Vác

2. A hemolitikus urémiás szindróma korszerű diagnosztikájáról és kezeléséről An image can be inserted here.Position the image behind the white waved mask! Bukó Renáta, FMC Vác Debreceni Nefrológiai Napok, Ápolási Szekció 2012. június 2.

3. A hemolitikus urémiás szindróma (HUS) A HUS szindróma, nem ‘betegség’ ( Bernard S. Kaplan után szabadon ) • Mikroangiopátiás haemolitikus anémia • Mikrovaszkuláris trombocitaaggregáció • Trombocitopénia (felhasználódásos) • Változó mértékű akut veseelégtelenség • Idegrendszeri tünetek Kaplan BS.: ASN Renal Week előadás, diarészlet (2003)

4. A HUS okai • Infekció (E.coli, Shigella, Strepto, HIV..) • Örökletes (komplement zavar, MP-enzimhiány) • Gyógyszerindukálta (pl. ciklosporin) • Idiopathias (aHUS) • Egyéb okkal összefüggő (nem valódi HUS) Terhesség, szerv-csont-őssejt TX után, malignus tumor, SLE, E.Coli O157:H7

5. A D+ HUS molekuláris eredete • bakteriofágok átviszik a Shigella DNS darabját • az E.coli baktériumba, ott beépül a DNS-be • így az E.coli Shiga toxint (Stx) kezd „termelni” • a Stx termelő Coli a bélrendszerben szaporodik • a bél hámsejtekről neutrofil leukociták útján • a véráramba, az endotél sejtek receptoraira kötődik • ezeket –egyéb tényezőkkel együtt- károsítja • a kórosan nagyméretű vWF (von Willebrand) bontását gátolja • kóros trombocita kitapadást, aggregációt • mikrotrombus-képződést indukál J Am Soc Nephrol 16:1035-1050,2005

6. D+ HUS jellemzői • 2011 május: németországi járvány: új törzs E.coli (O104:44) rendkívül virulens • A HUS legszokványosabb típusa, jól definiált ok és patogenezis • Főleg gyerekkorban, esetenként felnőttkorban is • Hirtelen kezdet (hemolítikus anémia, trombocitopenia, hasmenés-gyakran véres, hasfájás) • Akut veseelégtelenség dominál neurológiai tünetekkel szemben • Érintett lehet hasnyálmirigy, tüdő, szív és más szervek • A betegek 95%-a felgyógyul • Visszatérő formája ritka • Kevés a hosszú távú károsodás

7. D+ HUS kezelési javaslat • Kezelés megoldott (szupportív és dialízis) • Folyadék- és elektrolit pótlás • Dialízis • Vér transzfúzió • Antihipertenzív szerek • Lehet: trombocita transzfúzió • Plazmaferezis (PEX) gyermekkorban nem javasolt, felnőtt korban a mortalitást csökkenti • Friss fagyasztott plazma (FFP)

8. Atipusos hemolitikus urémiás szindróma • Neurominidázt termelő kórokozók okozta aHUS • streptococcus pneumoniae, clostridium törzsek, influenze virus • neurominidáz a vvt, TCT, endothel sejt felszínéről sziálsavat hasit, T antigének ( Thomsen –Fridenerich ) kerülnek a felszínre • ezek ellen anti-T ellenanyagok a keringésbe ( T aktiváci) Coombs pozitivitás, trombocita mikroangiopáthia az eredmény • vese szempontjából hosszú távú prognózis jó • Komplement reguláció zavara okozta aHUS • Upshow-Schulman sy. (ADAMTS13 veleszületett hiánya) • H (HF) factor mutáció I (IF) factor mutáció • B (BF) factor mutáció C3 mutáció • MCP (membrán kofaktor protein) mutáció • Cobalamin-C ( B12 vitamin) metabolizmusának veleszületett zavara

9. Komplement reguláció • komplement rendszer lassú, spontán aktivációja, folyamatos C3 hasadás • komplement regulációs fehérjék feladata a folyamat féken tartása • H faktor(HF), I faktor (IF), MCP (membrán kofaktor ptotein), B faktor(BF) • HF: döntően máj szintetizálja, C3 konvertáz gátlása, IF segítése kofaktorként, • IF: máj szintetizálja, alternatív és klasszikus aktiváció szabályozása, C3b és C4b alfa lánc hasítása • MCP: vvt-n kívül minden sejten megtalálható glykoprotein(CD46), IF mükődését segíti kofaktorként

10. Atipusos HUS patogenezise Komplement regulációs zavar • Fertőzés és gyulladás alternatív úton beindítja a kaszkádot • A komplement rendszer aktiválódása mellett a leukociták citokin (TNF, IL-8) termelése megindul • Citokinek felszaporodása endotel sérülés és extracelluláris mátrix aktiváció (ECM) • ECM aktiváció C3b komplement komplex termelődést és lerakódást eredményez • Normál H, I vagy MCP faktor hiánya ellenőrizhetetlen komplement aktivációt és progresszív szöveti károsodást eredményez http://www.biochem.ucl.ac.uk/~becky/FH/hus.php

11. Komplement reguláció zavar Zipfel, PF, et al, 2006, Semin Thromb Hemost 32:146-154.

12. aHUS standard terápiája I. • Gyors diagnózis ( TCT , LDH , fragmentocita perifériás kenetben) • Plazmaferezis megkezdése előtt vérvétel komplement diagnosztikára (eredmény megvárására nincs lehetőség) • Plazmaferezis (PEX) napi kezelés / Dialízis • Szubsztitució FFP– vel, vvt transzfúzió (szükség esetén) • 32 HF hiányos beteg FFP terápia után 67%-ban kiújulás, IF esetén hasonló eredmény • Plazmaferezis folytatása haematológiai remisszióig (TCT, LDH, fragmentocita perifériás kenetben nem látható) • Immunadszorpció: szelektív Ig eltávolítás • Gyógyszeres terápia: • Immunszupresszív kezelés (ISU): kortikoszteroid, vincristin, cyclosporin, rituximab, stb. Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122. Fragmentociták

13. aHUS standard terápiája II. • ESRD esetén vese transzplantáció (TX) • 30 HF hiányos betegnél vese TX után 80%-nak ismétlődés • 6 IF hiányos betegnél 100%-nak ismétlődés • 10 MCP esetnél 1HUS ismétlődés (alacsony C3 és BF – a betegség módosult) • mutáció pozitív betegekben 80%-os graft kilökődés miatt máj- vese TX javasolt (eddig 10 alatti esetben végeztek a világon) • Izolált máj TX javasolható ha a fenntartó PEX mellett a vesefunkció megtartott Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122.

14. A HUS jövő terápiája? • Eculizumab • egérből származó rekombináns komplement faktor • komplement kaszkád hatását gátolja • biztonságos, kevés a mellékhatása • nagyon drága, külföldön használják • nehéz hozzáférhetőség • D+ HUS –ban is használják jó eredménnyel • TX után kialakult HUS-ban is biztonságos és ígéretes • nem ismert: (ez a jövő útja) • milyen hosszú ideig kell alkalmazni • monitorizálhatóság • nem individualizálható Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122.

15. Összegzés • Régen 90%-os halálozási arány • PEX alkalmazása óta 20% halálozási arány • Ha nincs lehetőség PEX-re, plazma transzfúzió kezelés (8-10 E FFP) • Európai irányelvek: • PEX azonnali kezdése • Lehetőség szerint 24 órán belül • Nem rizikó mentes, de meg kell kezdeni

16. Köszönöm a megtisztelő figyelmet!