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二 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药

二 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药. 教学目标 : 掌握新斯的明的作用、应用、不良反应；有机磷酸酯类中毒机制及症状。 熟悉胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程以及胆碱酯酶复活药作用和效果。. 第一节 胆碱酯酶. 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶， AChE) 主要存在于突触间隙，也叫真性胆碱酯酶。 丁酰胆碱酯酶(也叫 假性胆碱酯酶 ) 主要存在于血浆和肝脏，其生理功能可能是水解植物来源的酯类。. 乙 酰 胆 碱 的 水 解. 第二节 抗 胆碱酯酶药. 抗胆碱酯酶药根据其与 AChE 结合形成复合物后水解的难易可分为：

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二 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药

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Presentation Transcript

  1. 二 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药

  2. 教学目标: 掌握新斯的明的作用、应用、不良反应；有机磷酸酯类中毒机制及症状。 熟悉胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程以及胆碱酯酶复活药作用和效果。

  3. 第一节 胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，AChE)主要存在于突触间隙，也叫真性胆碱酯酶。 丁酰胆碱酯酶(也叫假性胆碱酯酶) 主要存在于血浆和肝脏，其生理功能可能是水解植物来源的酯类。

  4. 乙 酰 胆 碱 的 水 解

  5. 第二节 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后水解的难易可分为： ①易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明 ②难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类

  6. 1.易逆性抗胆碱酯酶药 2.难逆性抗胆碱酯酶药 + 复合物 水解较慢 胆碱酯酶 + 复合物 极难水解 胆碱酯酶

  7. （一） 易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明（Neostigmine） 【体内过程】 脂溶性低，口服吸收少且不规则。采取皮下或肌注。 该药不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。 滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼的作用较弱。

  8. AchE Ach 胆碱 + 乙酸 （–） 新斯的明 使Ach↑↑ 【药理作用】 抑制AchE活性，使Ach↑，间接发挥作用。

  9. 新斯的明 作用机制

  10. 1. 兴奋骨骼肌作用强大。 机制（1）抑制AchE活性，增强Ach作用； （2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R （3）促进运动神经末梢释放Ach。 2. 兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。

  11. [ 临床应用] 1. 治疗重症肌无力 重症肌无力：为神经-肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病,是一种自身免疫性疾病。 体内有抗Ach受体抗体，Ach受体数目减少70-90% 发病年龄：10~40岁，女性>男性。 症状倾向于进行性加重。 给药方法：轻症：p.o;重症或急症：i.h或i.m 不良反应:较少，过量可引起“胆碱能危象”会加重肌无力症状，应注意。

  12. 2. 治疗术后腹气胀和尿潴留 3. 治疗阵发性室上性心动过速 4. 非去极化型肌松药 (竞争性神经肌肉阻滞药)中毒的解救。

  13. 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h)； 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。 吡斯的明(pyridostigmine)

  14. 毒扁豆碱（依色林，Eserine） 作用特点： 1. 对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。 2. 易透过血脑屏障，小剂量兴奋 ，大剂量抑制。

  15. 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较

  16. 问题 新斯的明的主要作用有（ ）最强的是（） A．兴奋胃肠道平滑肌 B．兴奋骨骼肌 C．兴奋膀胱平滑肌 D．增加腺体分泌 E．缩小瞳孔

  17. （二） 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类包括： (1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex） (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

  18. 胃肠道吸收 [中毒途径] 呼吸道吸收 皮肤粘膜吸收 [中毒机制] 有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。

  19. 【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。 １.急性中毒表现：M样症状、N样症状、中枢症状。 M样症状 ①缩瞳，严重者几乎全部出现，早期可能不出现 ②腺体分泌增多，重者可口吐白沫，大汗淋漓。 ③支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，致呼吸困难 ④胃肠道，恶心、呕吐、腹痛等。 ⑤泌尿系统，因膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。 ⑥心血管系统，M样作用，起心率减慢和血压下降 N样作用，有时也可引起血压升高

  20. N样症状 ①N1受体被激动，神经节兴奋。 　 在胃肠道、腺体、眼等方面，结果和M样一致 　 在心血管，心收缩力加强、血压上升。 ②N2受体被激动，骨骼肌兴奋，肌束颤动 　 常自小肌肉如眼睑始，严重者呼吸肌麻痹死亡 中枢症状：脑内Ach含量升高，先兴奋，后抑制， 可因血压下降及呼吸中枢麻痹而死亡。 ２.慢性毒性表现：神经衰弱征候群和腹胀、多汗等

  21. 【解救原则】 • 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。 • 应用特效解毒药 （1）必须及早、足量、反复使用阿托品， 阿托品化 阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 （2）必须和胆碱酯酶复活药合用 （3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升 压药及抗惊厥药等。

  22. 碘解磷定 （派姆 PAM） 氯磷定 （PAM-Cl） 肟类化合物 【常用解毒药】 阿托品

  23. 氯解磷定（ PAM—Cl ） 水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。 【药理作用】 1. 氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。 2. 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。 [使用原则 ] 及早、足量、反复用药.

  24. 【临床应用】 各种急性有机磷酸酯类中毒，能迅速解除N样症状。

  25. 解毒特点： 1.解毒效果因不同有机磷酸酯类而异 　　对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好 　　对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差 　　对乐果中毒则无效。 2.对骨骼肌作用最明显，迅速制止肌束颤动。 3.碘解磷定不能对抗乙酰胆碱，应与阿托品合用 4.对老化酶无效，应及早用药 其他药物：氯磷定，双解磷，双复磷

  26. 案例讨论： • 某男,24岁.患者因20 min前口服敌敌畏15ml而入院治疗.体检:嗜睡状,大汗淋漓,呕吐数次.全身皮肤湿冷,无肌肉震颤.双侧瞳孔直径2～3 mm,对光反射存在.体温,脉搏,呼吸及血压基本正常.双肺呼吸音粗.化验:WBC14.2×109/L,中性93%.余未见异常.诊断为急性有机磷农药中毒.入院后,用2%碳酸氢钠水洗胃,静脉注射阿托品10 mg/次,共3次.另静注山莨菪碱l0 mg,碘解磷定1g,并给青霉素,庆大霉素及输液治疗后,瞳孔直径为5～6 mm,心率72次/min,律齐,皮肤干燥,颜面微红.不久痊愈出院.讨论:(1)对口服有机磷中毒的病人洗胃时应注意哪些问题 (2)如何正确使用阿托品 (3)为什么在使用M受体阻断剂时,又给予碘解磷定治疗

  27. 思考题： 1.重症肌无力患者出现呼吸困难、缺氧、应迅速用何药改善症状？ 2.中度有机磷中度的病人应选用那些解毒药？

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