合理使用抗菌药

合理使用抗菌药 暨南大学附一院汤泰秦

第一部分： 合理使用抗生素问题的提出

抗抗生素（an-tibiotics）原意是指这样的一种化学物质，它由某种有机体（一般来说是某种微生物）所产生，在稀释状态下对别种微生物有抑制或杀灭作用。抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为抗细菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。比如由青霉菌属所产生的青霉素。抗菌药（antibacte-rials）是指一类对细菌有抑制或杀灭作用的药物，除部分抗生素外，还包括合成的抗菌素，比如磺胺类、喹诺酮类等。抗抗生素（an-tibiotics）原意是指这样的一种化学物质，它由某种有机体（一般来说是某种微生物）所产生，在稀释状态下对别种微生物有抑制或杀灭作用。抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为抗细菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。比如由青霉菌属所产生的青霉素。抗菌药（antibacte-rials）是指一类对细菌有抑制或杀灭作用的药物，除部分抗生素外，还包括合成的抗菌素，比如磺胺类、喹诺酮类等。

因为原来来源于微生物的抗生素现在大都来源于人工合成或半合成，因此国内外都有学者主张“凡是抑制细菌生长繁殖或杀灭细菌的药物都可称之为抗生素或抗菌药”。比如不列颠百科辞典就把喹诺酮类列为抗生素（antibiotics）。但早期抗菌药磺胺类一般按习惯仍称为抗菌药，而不称抗生素。因为原来来源于微生物的抗生素现在大都来源于人工合成或半合成，因此国内外都有学者主张“凡是抑制细菌生长繁殖或杀灭细菌的药物都可称之为抗生素或抗菌药”。比如不列颠百科辞典就把喹诺酮类列为抗生素（antibiotics）。但早期抗菌药磺胺类一般按习惯仍称为抗菌药，而不称抗生素。

1928年，英国细菌学家弗莱明发明青霉素，1940年用于临床，开创了感染性疾病治疗的新纪元。几十年来，青霉素挽救了数以千百万计的生命，使人类平均寿命从40岁提高到了65岁。1928年，英国细菌学家弗莱明发明青霉素，1940年用于临床，开创了感染性疾病治疗的新纪元。几十年来，青霉素挽救了数以千百万计的生命，使人类平均寿命从40岁提高到了65岁。

然而仅仅60年间，很多细菌就对抗生素已产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。然而仅仅60年间，很多细菌就对抗生素已产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。例如，耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入” ；绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%；多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁。 20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全球，有5000万人被感染,50多万人死亡。

耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”，也即回到抗生素发现之前的人们面对细菌性感染束手无策的黑暗时代！耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”，也即回到抗生素发现之前的人们面对细菌性感染束手无策的黑暗时代！

为何细菌对抗生素的耐药如此严重？ • 美国哈佛大学的研究人员针对46477份儿童病历的一项调查表明，当前抗生素使用的频繁度极高，平均每个儿童一年间接受3次抗生素处方，其中有一半的抗生素是用于处理中耳炎等问题的正常使用，而有12%是用在感冒、上呼吸道感染、气管炎等并不需要使用抗生素的感染治疗。在美国，医生每天的抗菌药物处方中有50%是不必要的。

美国在1982年～1992年间死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%，其主要原因是耐药菌带来的治疗困难，仅1992年全美就有13300名患者死于抗生素耐药性细菌感染。美国在1982年～1992年间死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%，其主要原因是耐药菌带来的治疗困难，仅1992年全美就有13300名患者死于抗生素耐药性细菌感染。

法国每年大约有900万～1000万人次罹患咽炎，其中90%的人在患病期间服用抗生素，而实际上，只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，服用抗生素根本没有任何作用。此外，医生也常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗生素治疗。法国每年大约有900万～1000万人次罹患咽炎，其中90%的人在患病期间服用抗生素，而实际上，只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，服用抗生素根本没有任何作用。此外，医生也常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗生素治疗。

中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，WHO在国际范围内的多中心调查显示，住院患者抗菌药物使用约30%，而我国住院患者中使用抗生素的占80%～90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%，就连门诊感冒患者都有75%应用抗生素，大大超过了已经很不正常的国际平均水平。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，WHO在国际范围内的多中心调查显示，住院患者抗菌药物使用约30%，而我国住院患者中使用抗生素的占80%～90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%，就连门诊感冒患者都有75%应用抗生素，大大超过了已经很不正常的国际平均水平。

根据对全国14家综合性医院的专项调查显示，在最常用的15种药物中，10种是抗生素，住院患者50%左右的费用是用在抗生素上。在相当一部分的医生处方单上，患者的疾病不论是细菌性感染还是病毒性感染，或者是发热，都千篇一律地使用抗生素，使患者的耐药性大为增加。而且，使用的抗生素也越来越高级，形成一个恶性循环，根据对全国14家综合性医院的专项调查显示，在最常用的15种药物中，10种是抗生素，住院患者50%左右的费用是用在抗生素上。在相当一部分的医生处方单上，患者的疾病不论是细菌性感染还是病毒性感染，或者是发热，都千篇一律地使用抗生素，使患者的耐药性大为增加。而且，使用的抗生素也越来越高级，形成一个恶性循环，

这种抗生素滥用造成我国的细菌耐药性问题尤为突出：我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。除了上面提到的耐青霉素的肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌、真菌等多种耐药菌外，喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年，可其耐药率已经达60%～70%。上海人群感染的金黄色葡萄球菌中，80%已经产生了对青霉素G的耐药性。凯福隆、头孢三嗪等第三代的头孢类菌抗生素的应用已日趋普遍，抗生素品种的选用明显超前。这种抗生素滥用造成我国的细菌耐药性问题尤为突出：我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。除了上面提到的耐青霉素的肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌、真菌等多种耐药菌外，喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年，可其耐药率已经达60%～70%。上海人群感染的金黄色葡萄球菌中，80%已经产生了对青霉素G的耐药性。凯福隆、头孢三嗪等第三代的头孢类菌抗生素的应用已日趋普遍，抗生素品种的选用明显超前。

造成我国抗生素滥用的原因: 一是医疗卫生系统对医务人员如何正确使用抗生素缺乏行政与法律的界定。这导致医院不重视病原学检查，抗生素药敏试验过少；抗生素适应症掌握不严，选用广谱抗菌药物偏多，联合用药过多，预防性用药时间过长；不了解抗生素药物代谢动力学特点，在给药剂量、途径、间隔时间上存在不规范操作。二是抗生素在畜牧、养殖业中的大量使用，导致在环境中大量的抗生素释放和耐药细菌的驯化与进化。

滥用抗生素导致的另一严重恶果是院内感染率已高达40%左右。滥用抗生素导致的另一严重恶果是院内感染率已高达40%左右。如院内获得性肺炎在滥用抗生素48小时后就会出现，这在老年护理院、康复院内尤为突出。如果是免疫力低下的患者，会直接导致死亡。

中国、世界； • 各国人民、政府…… • 对于“不合理使用、甚至泛用抗生素，以及由此造成的严重恶果”这一背景已经到了不能再充耳不闻、视而不见的时候了！

我国政府为制止滥用抗生素采取的措施： • 2004年7月1日起，抗生素再次被明确规定为处方用药； • 国家食品药品监督管理局（SFDA）下发的《关于开展抗菌药物合理使用的宣传活动的通知》，就是为了加强专业医务人员合理使用抗生素的素质，也促使普通民众和患者建立合理使用抗生素的意识。

中华医学会、中华医院管理学会药事管理专业委员会、中国药学会医院药学专业委员会在其联合制定、发布的“抗菌药物临床应用指导原则”前言中指出：“抗菌药物的不合理应用表现在诸多方面：无指征的预防用药，无指征的治疗用药，抗菌药物品种、剂量的选择错误，给药途径、给药次数及疗程不合理等。为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全及减少细菌耐药性，特制订《抗菌药物临床应用指导原则》”（附后）中华医学会、中华医院管理学会药事管理专业委员会、中国药学会医院药学专业委员会在其联合制定、发布的“抗菌药物临床应用指导原则”前言中指出：“抗菌药物的不合理应用表现在诸多方面：无指征的预防用药，无指征的治疗用药，抗菌药物品种、剂量的选择错误，给药途径、给药次数及疗程不合理等。为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全及减少细菌耐药性，特制订《抗菌药物临床应用指导原则》”（附后）

卫生部正在起草《合理使用抗生素指南》，不久将会出台。卫生部正在起草《合理使用抗生素指南》，不久将会出台。这将是我国政府首次使用行政手段指导和控制医生对某类药品的使用，也是我国首次为某一类药品制订使用指南；

第二部分 合理使用抗生素

合理使用抗生素的原则 • 确认抗生素药效，“对症”选用抗生素； • 经验治疗与药敏检查相结合，结合患者全身情况选用适宜抗生素，尽早实现目标用药； • 了解药代动力学和药效学制定合理用药方案； • 针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切监察/及时处理抗生素的不良反应。 • 针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切监察/及时处理抗生素的不良反应。

一确认抗生素药效对症选用抗生素

（一）ß内酰胺类 1、青霉素类 * 青霉素对葡萄球菌以外的Gr +球菌和奈瑟菌属感染，应为首选药！ * 苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等耐酶青霉素对ß -内酰胺酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致各种感染； * 以氨苄西林和阿莫西林为代表的氨基青霉素，对Gr +菌效果不如青霉素，但对流感杆菌、肠球菌及部分肠杆菌有抗菌作用。

2、头孢菌素类 • 第一代头孢菌素对耐青霉素葡萄球菌、其它Gr +菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌等有交叉抗菌活力: 其中头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉啶等口服品种，适用于各种轻-中度感染; 而注射用药血药浓度较高，对敏感菌重度感染有效；

第二代头孢菌素 对Gr +菌的活性与一代头孢比较相近或稍差，而对Gr - 菌的活性作用则增强，但对部分肠杆菌耐药。用于Gr + 和Gr –菌敏感的各种感染。常用品种有：头孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前两者的片剂是口服代表品种。

第三代头孢菌素 对ß-内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广泛，对肠杆菌科细菌、奈瑟氏菌、流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、部分厌氧菌有强大抗菌活力。但对葡萄球菌的作用较一代和二代头孢菌素差。

第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能达到有效血药浓度、对肝/肾毒性较低，为其三个特点，故适用于：严重Gr –及敏感Gr + 菌感染、病因不明感染的经验治疗、以及院内感染。常用品种：头孢噻肟/凯福隆、头孢曲松/菌必治（半衰期达8h可qd用药）、头孢哌酮/先锋必（抗铜绿假单孢菌）、头孢他啶/复达欣（抗铜绿假单孢菌活力最强）；其口服品种有头孢特仓酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。

第四代头孢菌素 同三代头孢菌素比较：对ß内酰胺酶更稳定，抗菌谱进一步扩大，其中：头孢匹美/马斯平---用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌及流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症及败血症。头孢匹罗---用于耐药的金葡菌/铜绿假单孢菌/肠杆菌/柠檬酸菌感染。头孢立定---对铜绿假单孢菌有特效，是头孢哌酮抗菌活力的32倍。

3、其他ß内酰胺类1）头酶素 • 对ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，对肠杆菌作用强，对厌氧菌包括脆弱类杆菌也有良好活性。 • 主要品种有：头孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。 • 适用于：厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。

2）单环ß-内酰胺类 • 对多种ß-内酰胺酶稳定，对Gr –菌作用强，对Gr+菌及厌氧菌作用差，属窄谱抗菌素！ • 以安曲南为代表。 • 适应证： Gr –菌感染或三代头孢无效的Gr –菌感染。

3）碳青霉素类 • 抗菌谱极广，对对Gr-菌、 Gr+需氧菌和厌氧菌有强大活性，对ß-内酰胺酶稳定。 • 代表品种为亚安培南/泰能，美洛培南/美平。 • 适应证：各种细菌所致严重感染; 病因不明的感染; 院内感染; 免疫缺陷感染者。

4）ß-内酰胺酶抑制剂 • 有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最强； • 临床产品有：阿莫西林—克拉维酸、替卡西林—克拉维酸。氨苄西林—舒巴坦，以上产品适用于产酶金葡菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等感染。哌拉西林—三唑巴坦还适用于铜绿假单孢菌引起的严重感染。

（二）喹诺酮类 • 第一代奈啶酸仅对Gr-菌有效/吸收差/反应多； • 第二代吡哌酸对Gr-杆菌有效可用于尿路感染； • 第三代氟喹诺酮类（氟哌酸/环丙/依若/氧氟/左氟/ 洛美/培氟沙星等），对Gr-/+菌、铜绿假单孢菌均有效。体内分布广、半衰期长、反应轻、耐药率低，可用于各种感染； • 第四代莫西/加替/司帕/左氧氟沙星，对Gr-/+菌及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强，能安全、有效地治疗各种感染。

（三）新大环内酯类 • 特点是：均为依托红霉素的衍生物，对胃酸稳定、生物利用度高、半衰期长，如罗红、地红、克拉、阿奇霉素等，抗菌谱加宽，对葡萄球菌、链球菌、流感杆菌、支原体、衣原体、非结核分支杆菌均有效；不良反应轻而少；可qd用药；组织浓度高、分布广，如阿奇在前列腺的浓度是血的10倍、 • 是治疗呼吸道感染如社区获得性肺炎、尿路感染的常用药。

（四）氨基糖苷类 • 对Gr-杆菌如大肠/肺炎/流感杆菌抗菌活力强；对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌、铜氯假单孢菌、不动/产碱杆菌敏感。对葡萄球菌和Gr-杆菌有3h或更长久的后续作用（PAE)。 • 主要品种：链霉素主用于结核病；卡那霉素趋于淘汰；庆大耐药率较高；阿米卡星耐药率最低；妥布和西索米星与庆大有交叉耐药；此外外还有核糖霉素、小诺霉素、奈替米星、新霉素。

（五）糖肽类万古霉素和去甲万古霉素 1．万古霉素及去甲万古霉素适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。 2．粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。 3．去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。

二、经验治疗与药敏检查相结合，结合患者全身情况选用适宜抗生素，尽早实现目标用药。

例证：社区获得性肺炎/CAP的治疗 • CAP的病原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、支原体、流感嗜血杆菌等是最常见的病原体。 • CAP的抗生素治疗 * 新大环内酯类可覆盖CAP的常见病原体，对无并发症的轻/中度CAP可为首选药；

* 第四代喹诺酮如莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌谱广，对Gr -菌（铜绿假单胞除外）/ Gr +菌（包括耐青霉素肺炎链球菌）及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强；在肺血管内皮和肺泡巨噬细胞中的浓度高于血清浓度；生物利用度高，口服可达静脉用药相似的血清浓度，故又被称为呼吸喹诺酮，是治疗CAP的重要药物。

美国感染病学会（IDSA）2003年底颁布的CAP指南建议：美国感染病学会（IDSA）2003年底颁布的CAP指南建议：对疑为细菌性CAP的免疫功能正常的成年患者进行以下初始治疗：

（一）门诊病人 1 既往健康： 1）无合并症： * 三月内未用抗菌素---大环内酯或多西环素； * 有近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯并大剂量阿莫西林/大剂量阿莫西林克拉维酸。

2）有合并症： 无近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类；有近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类并用ß内酰胺类； 3）疑为吸入性感染---阿莫西林克拉维酸或克林霉素； 4）流感后细菌感染---呼吸喹诺酮或ß内酰胺类；

（二）住院病人 1 普通病房：不论有无近期抗菌药物治疗史，均单用呼吸喹诺酮，或新大环内酯类并ß内酰胺类；

2 ICU病人： ①无铜绿假单胞菌感染--- ß内酰胺类并新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，单用呼吸喹诺酮，或与克林霉素并用； ②有铜绿假单胞菌感染--- 抗铜绿假单胞菌药物并环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药物并氨基糖苷加新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，改用氨曲南加左氧氟沙星；或氨曲南加莫西/加替沙星，+/-氨基糖苷类。

3 养老院病人： 单用呼吸喹诺酮，或阿莫西林克拉维酸加新大环内酯类。

三了解抗生素药代动力学和药效学制定合理给药方案

1、口服吸收率在80-90+%的抗生素：阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素、甲硝唑、复方新诺明、青酶素V等，故均可口服给药；1、口服吸收率在80-90+%的抗生素：阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素、甲硝唑、复方新诺明、青酶素V等，故均可口服给药； 2、容易穿透血-脑屏障的药物：磺胺、青霉素类、头孢孟多/呋辛、氨曲南、林可/磷/万古/氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，均可用于CNS感染；

3、“屏障”穿透力或组织“亲和力” -----对血-肺/血-支气管屏障的穿透力: * 以大环内酯类、氯霉素、TMP、甲硝唑和利福平最强；次为氨基糖苷类、半合成四环素类和万古霉素，在肺部感染治疗中这些药物具有相当地位；

* ß-内酰胺类如青霉素、头孢菌素类在痰液及支气管分泌物中的浓度仅为血液的1%--10%，但因其用量可较大，炎症时渗入的药物浓度明显升高，亦可达有效水平，而常被用于肺部感染； * 喹诺酮类在肺组织中的浓度可达血的3-4倍，对导致肺部感染的大多数致病菌有强大抗菌作用，故为肺部感染，特别是医院内Gr- 杆菌感染的重要治疗药物。

4、在其他组织、器官代谢特点： * 易穿透细胞膜的氟喹酮、INH、 PZA 常被用于杀灭细胞内的结核菌； * 氯霉素、林可霉素、头孢孟多因骨内浓度高被用于骨科感染； * 肝及胆汁中浓度高的有：哌拉西林、菌必治、头孢哌酮/吡胺、益宝世灵、吡哌酸、酮康唑； * 泌尿生殖道浓度高的：匹氨/哌拉西林、头孢氨苄/呋辛/西丁/美唑/孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷类、磷/万古/大观霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因。

合理使用抗菌药

合理使用抗菌药

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