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地 中 海 贫 血 及其出生缺陷干预

地 中 海 贫 血 及其出生缺陷干预. 萝岗区妇幼保健所 余南 QQ: 2469118040 EMAIL: yunan86@126.com 2011 年 10 月. 地中海贫血又称海洋性贫血( Thalassemia )。 是 一组 遗传性溶血性贫血。 1925 年 意大利 首次报道了此病,目前已知该病在全世界范围散布 . 共同特点是由基因缺陷导致血红蛋白肽链合成减少或不能合成,临床症状轻重不一,大多表现为慢性进行性溶血性贫血。. 重型地中海贫血者血涂片表现为严重的小红细胞性贫血。. 红细胞渗透脆性明显减低。.

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地 中 海 贫 血 及其出生缺陷干预

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  1. 地 中 海 贫 血及其出生缺陷干预 萝岗区妇幼保健所 余南 QQ: 2469118040 EMAIL: yunan86@126.com 2011年10月

  2. 地中海贫血又称海洋性贫血(Thalassemia )。 • 是一组遗传性溶血性贫血。1925年意大利首次报道了此病,目前已知该病在全世界范围散布. • 共同特点是由基因缺陷导致血红蛋白肽链合成减少或不能合成,临床症状轻重不一,大多表现为慢性进行性溶血性贫血。

  3. 重型地中海贫血者血涂片表现为严重的小红细胞性贫血。重型地中海贫血者血涂片表现为严重的小红细胞性贫血。

  4. 红细胞渗透脆性明显减低。

  5. 正常血红蛋白:HbA>94.5%、HbF<2%、HbA2为2.5%~3.5%。正常血红蛋白:HbA>94.5%、HbF<2%、HbA2为2.5%~3.5%。

  6. 疾病分布 • 地中海沿岸国家和东南亚各国多见. • 我国长江以南各省均有报道,以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高,在北方较为少见。 • 地中海贫血高发区主要分布于热带和亚热带

  7. 我国地贫高发地区的重型α地贫(包括HbH病)发生率达1.2-8.1‰;β地贫发生率达0.4 ‰. 地贫基因携带率

  8. 地贫的分子基础: 组成血红蛋白的肽链:α、β、γ、δ、ε 、ξ等,分别由其相应的基因编码。这些基因的缺失或点突变可造成肽链的合成障碍,导致贫血的发生。 α 和β地中海贫血为两种最常见类型。

  9. α地中海贫血 血红蛋白α链缺陷,患者HB 的α 1、α 2基因异常。 成人: α链的缺乏导致β链与之不平衡,过多的β蛋白链形成四聚体使红细胞的携氧能力异常。 胎儿:γ蛋白链过多。

  10. α地贫的表型 静止型:患者无症状。红细胞形态正常,出生时脐带血中Hb Bart‘s含量为0.01~0.02,3个月后即消失。 轻型: 患者无症状。红细胞形态有轻度改变,如大小不等、中央浅染、异形等;红细胞渗透脆性降低;变性珠蛋白小体阳性; HbA2和HbF含量正常或稍低。

  11. α地贫的表型 中间型(HbH病):婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疽;年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血,甚至发生溶血危象。 实验室检查:外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫;红细胞渗透脆性减低;变性珠蛋白小体阳性。

  12. Hb Bart‘s 胎儿水肿综合征: 胎儿常于30~40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡,胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。

  13. 分子机制 人类α珠蛋白基因簇位于16Pter -p13.3,95%α地贫是由于α链基因缺失所致。 染色体上仅一个α基因缺失或缺陷,α链的合成部分受抑制,为α +地贫; 染色体上的2个α基因均缺失或缺陷,为α 0地贫。

  14. 分子机制 • Barts胎儿水肿综合征:α0地贫的纯合子,4个α珠蛋白基因均缺陷,无α链生成,含有α链的HbA,HbA2和HbF的合成均减少,胎儿期发生大量γ链合成,形成γ4(Hb Barts) ,造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。

  15. 分子机制 • 中间型α地贫 α0和 α +地贫的杂合子状态,是由3个α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成,仅能合成少量α链,多余的β链合成HbH(β4),HbH 对氧亲合力较高,且不稳定,容易变性沉淀形成包涵体,造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。

  16. 分子机制 • 轻型α地贫 是α +地贫纯合子或α 0地贫杂合子,它仅有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷,故有相当数量的α链合成,病理生理改变轻微。 • 静止型α地贫α +地贫杂合子状态,它仅有一个α基因缺失或缺陷, α链的合成略为减少,病理生理改变非常轻微。

  17. α地贫的基因水平分子机制 缺失型: 1)α+地贫: ①左侧缺失: α-4.2 ②右侧缺失: α2基因3’端和α1基因5’端构成融合基因, α-3.7 2)α0地贫:最常见的为东南亚型(--SEA),缺失片段大于 20kb. 非缺失型: αCS,αQS,αWS

  18. β地中海贫血 • 血红蛋白β链缺陷 ,导致α链过量,结合于红细胞的细胞膜上造成膜损坏。 • 人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5,β地贫的发生主要是由于点突变,少数为缺失。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制,即β0地贫; β链的生成部分受抑制,即β+地贫。

  19. 重型β地贫: β0或β+地贫的纯合子或β0与β+地贫双重杂合子。 β链生成完全或几乎完全受到抑制。 过剩的α链沉积形成包涵体附着于红细胞膜上,在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”,即使被释放至外周血也寿命缩短,患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。 贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加,促使骨髓增加造血,引起骨骼的改变,刺激肠道对铁的吸收增加,加上在治疗过程中的反复输血,使铁在组织中大量贮存。

  20. 轻型β地贫β0、β+地贫杂合子,β链的合成仅轻度减少,故其病理生理改变极轻微轻型β地贫β0、β+地贫杂合子,β链的合成仅轻度减少,故其病理生理改变极轻微 中间型β地贫一些β+地贫的双重杂合子和某些地贫的变异型的纯合子,或两种不同变异型地中海贫血的双重杂合子状态,其病理生理改变介于重型和轻型之间。

  21. 迄今已发现的β地贫基因突变达100多种,国内已发现28种,其中常见的突变有:迄今已发现的β地贫基因突变达100多种,国内已发现28种,其中常见的突变有: • ① β41-42(-TCTT ),约占45%; • ② IVS-Ⅱ654 ( C → T ),约占24%; • ③β17 ( A → T );约占14%; • ④TATA盒- 28 ( A →T ),约占9%; • ⑤ β71-72(+A ), 约占2%; • ⑥ β26( G → A ),即HbE26,约占2%。

  22. 疾病控制对策 *减少近亲婚配(尤其是高发区)。 *婚前筛查以确定夫妇是否携带者。 *提供地贫产前初筛、筛查、产前诊断等检查。 (当前出生缺陷干预工作的重点) *对地中海贫血症患者,家属,公众提供遗传咨询和健康教育。

  23. 欧洲(意大利撒丁): 人群筛查的基础上产前诊断 β重型地贫儿出生率从1975年的1/250下降到1996年的1/4000 台湾: 1996年 地贫筛查覆盖年出生人口(32万)的39%。 广东: 估计重型α地贫发生率为1/1100,β地贫的发生率1/6000.是人口生育质量的沉重负担。

  24. 国内外经验: 1.政府起行政主导和组织作用,并投入经费进行基础建设; 2.宣传和教育; 3.一支高素质的专业技术人员队伍。 广州市妇婴医院: 从1993年起,对到该医院进行例行产检的孕妇夫妇进行筛查和产前诊断,到2003年12月的11年间筛查孕妇49221例,检出α地贫基因携带率为5.7%,β地贫基因的携带率为3.6%。

  25. 初筛率:2009年60%;2012年80% • 筛查率:2009年80%;2012年90% • 产前诊断率:90% 萝岗区:2010.10-2011.9 8222例地贫初筛孕产妇中,初筛异常率9.7% 筛查率56.8%。

  26. 2009年

  27. 地中海贫血患者的MCV均显著降低,可作为常用的、首选筛查指标。地中海贫血患者的MCV均显著降低,可作为常用的、首选筛查指标。 • MCV标准一般在80fL或以下,应疑为地贫。广州市婚检中心提出以MCV<82fL为标准,目的是扩大人群筛查面,减少漏诊。

  28. 地贫筛查中应注意的问题 • 单纯血红蛋白电泳不能作为单一筛查指标。 Hb电泳作为筛查方法,不同仪器、不同试剂、不同操作员,可能出现不同结果而影响诊断,将有可能出现漏诊。有报道对孕妇用Hb电泳筛查,漏诊3例α轻型地贫,1例β轻型地贫,并且4例中出现1例巴氏水肿综合征胎儿。利用Hb电泳和MCV、MCH筛查比较,是更实际而且可靠的方法。

  29. 利用MCV为首选筛查指标,必须考虑影响MCV的各种因素。利用MCV为首选筛查指标,必须考虑影响MCV的各种因素。 1.血糖浓度的升高可直接影响MCV值,当血糖在9mmol / L时,或更高时,MCV值有显著增高趋势。建议以空腹血细胞参数进行筛查较为可靠。同时注意排除糖尿病及其他血糖增高因素。 2.吸烟、缺氧、自身免疫系统疾病也可致MCV改变。如高原缺氧地区,MCV会相对升高,应注意MCV标准存在地区性的区别。

  30. 基因检测的必要性 1.MCV、MCH在地中海贫血及缺铁性贫血均可降低。 2.对于HbA22.5—3.5%者,认为正常值而不做全面分析就不做地贫基因检查,可能出现漏诊。 3.查出静止型( α -/α α )的意义:静止型与轻型( α α /--)婚配有1/4机会生育HbH患儿。

  31. 基因检测的局限性 • 1.技术原理的限制 • 2.实验室及操作人员要求高 • 3.价格昂贵 • 4.对不同基因型检测结果的遗传分析能力有待提高

  32. 孕产妇地贫筛查异常登记表的使用中存在的问题及原因:孕产妇地贫筛查异常登记表的使用中存在的问题及原因: 1.登记错漏 2.表格设计 3.人力不足 4.群众认识 我们在做的工作 是福及大众的工作, 是很有意义的工作。

  33. 谢谢!

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