地 中 海 贫 血 及其出生缺陷干预

1. 地 中 海 贫 血及其出生缺陷干预 萝岗区妇幼保健所 余南 QQ: 2469118040 EMAIL: yunan86@126.com 2011年10月

2. 地中海贫血又称海洋性贫血（Thalassemia ）。 • 是一组遗传性溶血性贫血。1925年意大利首次报道了此病，目前已知该病在全世界范围散布. • 共同特点是由基因缺陷导致血红蛋白肽链合成减少或不能合成，临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。

6. 重型地中海贫血者血涂片表现为严重的小红细胞性贫血。重型地中海贫血者血涂片表现为严重的小红细胞性贫血。

7. 红细胞渗透脆性明显减低。

8. 正常血红蛋白：HbA>94.5%、HbF＜2%、HbA2为2.5%～3.5%。正常血红蛋白：HbA>94.5%、HbF＜2%、HbA2为2.5%～3.5%。

9. 疾病分布 • 地中海沿岸国家和东南亚各国多见. • 我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。 • 地中海贫血高发区主要分布于热带和亚热带

11. 我国地贫高发地区的重型α地贫(包括HbH病)发生率达1.2-8.1‰；β地贫发生率达0.4 ‰. 地贫基因携带率

13. 地贫的分子基础： 组成血红蛋白的肽链：α、β、γ、δ、ε 、ξ等，分别由其相应的基因编码。这些基因的缺失或点突变可造成肽链的合成障碍，导致贫血的发生。 α 和β地中海贫血为两种最常见类型。

17. α地中海贫血 血红蛋白α链缺陷，患者HB 的α 1、α 2基因异常。 成人： α链的缺乏导致β链与之不平衡，过多的β蛋白链形成四聚体使红细胞的携氧能力异常。 胎儿：γ蛋白链过多。

18. α地贫的表型 静止型：患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Bart‘s含量为0.01～0.02，3个月后即消失。 轻型： 患者无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性； HbA2和HbF含量正常或稍低。

19. α地贫的表型 中间型（HbH病）：婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疽；年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。 实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性。

20. Hb Bart‘s 胎儿水肿综合征： 胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。

21. 分子机制 人类α珠蛋白基因簇位于16Pter -p13.3，95%α地贫是由于α链基因缺失所致。 染色体上仅一个α基因缺失或缺陷，α链的合成部分受抑制，为α +地贫; 染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，为α 0地贫。

22. 分子机制 • Barts胎儿水肿综合征：α0地贫的纯合子，4个α珠蛋白基因均缺陷，无α链生成，含有α链的HbA，HbA2和HbF的合成均减少，胎儿期发生大量γ链合成，形成γ4(Hb Barts) ，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。

23. 分子机制 • 中间型α地贫 α0和 α +地贫的杂合子状态，是由3个α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，仅能合成少量α链，多余的β链合成HbH(β4)，HbH 对氧亲合力较高，且不稳定，容易变性沉淀形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。

24. 分子机制 • 轻型α地贫 是α +地贫纯合子或α 0地贫杂合子，它仅有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的α链合成，病理生理改变轻微。 • 静止型α地贫α +地贫杂合子状态，它仅有一个α基因缺失或缺陷， α链的合成略为减少，病理生理改变非常轻微。

26. α地贫的基因水平分子机制 缺失型: 1）α+地贫： ①左侧缺失： α-4.2 ②右侧缺失： α2基因3’端和α1基因5’端构成融合基因， α-3.7 2)α0地贫：最常见的为东南亚型（--SEA），缺失片段大于 20kb. 非缺失型： αCS，αQS，αWS

29. β地中海贫血 • 血红蛋白β链缺陷 ，导致α链过量，结合于红细胞的细胞膜上造成膜损坏。 • 人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5，β地贫的发生主要是由于点突变，少数为缺失。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，即β0地贫; β链的生成部分受抑制，即β+地贫。

30. 重型β地贫： β0或β+地贫的纯合子或β0与β+地贫双重杂合子。 β链生成完全或几乎完全受到抑制。 过剩的α链沉积形成包涵体附着于红细胞膜上，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”，即使被释放至外周血也寿命缩短，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。 贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，引起骨骼的改变，刺激肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存。

31. 轻型β地贫β0、β+地贫杂合子，β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻微轻型β地贫β0、β+地贫杂合子，β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻微 中间型β地贫一些β+地贫的双重杂合子和某些地贫的变异型的纯合子，或两种不同变异型地中海贫血的双重杂合子状态，其病理生理改变介于重型和轻型之间。

32. 迄今已发现的β地贫基因突变达100多种，国内已发现28种，其中常见的突变有：迄今已发现的β地贫基因突变达100多种，国内已发现28种，其中常见的突变有： • ① β41-42(-TCTT )，约占45%; • ② IVS-Ⅱ654 ( C → T )，约占24%; • ③β17 ( A → T );约占14%; • ④TATA盒- 28 ( A →T )，约占9%; • ⑤ β71-72(+A ), 约占2%; • ⑥ β26( G → A )，即HbE26，约占2%。

34. 疾病控制对策 *减少近亲婚配（尤其是高发区）。 *婚前筛查以确定夫妇是否携带者。 *提供地贫产前初筛、筛查、产前诊断等检查。 （当前出生缺陷干预工作的重点） *对地中海贫血症患者，家属，公众提供遗传咨询和健康教育。

36. 欧洲(意大利撒丁)： 人群筛查的基础上产前诊断 β重型地贫儿出生率从1975年的1/250下降到1996年的1/4000 台湾： 1996年 地贫筛查覆盖年出生人口（32万）的39%。 广东： 估计重型α地贫发生率为1/1100，β地贫的发生率1/6000.是人口生育质量的沉重负担。

37. 国内外经验： 1.政府起行政主导和组织作用，并投入经费进行基础建设； 2.宣传和教育； 3.一支高素质的专业技术人员队伍。 广州市妇婴医院： 从1993年起，对到该医院进行例行产检的孕妇夫妇进行筛查和产前诊断，到2003年12月的11年间筛查孕妇49221例，检出α地贫基因携带率为5.7%，β地贫基因的携带率为3.6%。

39. 初筛率：2009年60%；2012年80% • 筛查率：2009年80%；2012年90% • 产前诊断率：90% 萝岗区：2010.10-2011.9 8222例地贫初筛孕产妇中，初筛异常率9.7% 筛查率56.8%。

40. 2009年

41. 地中海贫血患者的MCV均显著降低，可作为常用的、首选筛查指标。地中海贫血患者的MCV均显著降低，可作为常用的、首选筛查指标。 • MCV标准一般在80fL或以下，应疑为地贫。广州市婚检中心提出以MCV<82fL为标准，目的是扩大人群筛查面，减少漏诊。

45. 地贫筛查中应注意的问题 • 单纯血红蛋白电泳不能作为单一筛查指标。 Hb电泳作为筛查方法，不同仪器、不同试剂、不同操作员，可能出现不同结果而影响诊断，将有可能出现漏诊。有报道对孕妇用Hb电泳筛查，漏诊3例α轻型地贫，1例β轻型地贫，并且4例中出现1例巴氏水肿综合征胎儿。利用Hb电泳和MCV、MCH筛查比较，是更实际而且可靠的方法。

46. 利用MCV为首选筛查指标，必须考虑影响MCV的各种因素。利用MCV为首选筛查指标，必须考虑影响MCV的各种因素。 1.血糖浓度的升高可直接影响MCV值，当血糖在9mmol / L时，或更高时，MCV值有显著增高趋势。建议以空腹血细胞参数进行筛查较为可靠。同时注意排除糖尿病及其他血糖增高因素。 2.吸烟、缺氧、自身免疫系统疾病也可致MCV改变。如高原缺氧地区，MCV会相对升高，应注意MCV标准存在地区性的区别。

47. 基因检测的必要性 1.MCV、MCH在地中海贫血及缺铁性贫血均可降低。 2.对于HbA22.5—3.5%者，认为正常值而不做全面分析就不做地贫基因检查，可能出现漏诊。 3.查出静止型（ α -/α α )的意义：静止型与轻型（ α α /--）婚配有1/4机会生育HbH患儿。

48. 基因检测的局限性 • 1.技术原理的限制 • 2.实验室及操作人员要求高 • 3.价格昂贵 • 4.对不同基因型检测结果的遗传分析能力有待提高

49. 孕产妇地贫筛查异常登记表的使用中存在的问题及原因：孕产妇地贫筛查异常登记表的使用中存在的问题及原因： 1.登记错漏 2.表格设计 3.人力不足 4.群众认识 我们在做的工作 是福及大众的工作， 是很有意义的工作。

50. 谢谢！