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Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder

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Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder. Prinzip Gebundene Wechselwirkungen Nichtgebundene Wechselwirkungen Varianten von Kraftfeldern Einsatzgebiete Validierung Lesehinweise: Kapitel 7.3 und 8 aus [Schlick] Kapitel 2 aus [Jensen]. www.accelrys.com/gallery/mstudio. [Schlick] Fig. 7.3.

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empirische molek lmechanik kraftfelder
Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder

Prinzip

Gebundene Wechselwirkungen

Nichtgebundene Wechselwirkungen

Varianten von Kraftfeldern

Einsatzgebiete

Validierung

Lesehinweise:

Kapitel 7.3 und 8 aus [Schlick]

Kapitel 2 aus [Jensen]

www.accelrys.com/gallery/mstudio

[Schlick] Fig. 7.3

Computational Chemistry

wir entwickeln unser eigenes kraftfeld
Wir entwickeln unser eigenes Kraftfeld

Wie ändert sich Energie dieses Moleküls, wenn man um zentrale Bindung dreht?

Welche Konformation ist energetisch günstiger?

Computational Chemistry

warum molek lmechanik kraftfelder
Warum Molekülmechanik-Kraftfelder?

Numerische Berechung der elektronischen

Energie für gegebene Kernkonfiguration mit

Methoden der Quantenchemie sehr aufwändig.

Molekülmechanik ersetzt explizite Betrachtung

der elektronischen Freiheitsgrade durch

parametrisierte Energiefunktion,

eine analytische Funktion der Kernkoordinaten.

Diese Funktion kann auf dem Computer auch für

Systeme mit Millionen von Teilchen sehr schnell

ausgewertet werden.

[Schlick] Fig. 7.3

Computational Chemistry

molek l mechanik
Molekül-Mechanik
  • Gestützt auf physikalische und chemische Erfahrung, interpretiere
  • Moleküle in Gleichgewichtszuständen als mechanische Einheiten,
  • bestehend aus einfachen Elementen wie Kugeln (Atomen)
  • verbunden durch steife Stöcke oder elastische Federn (Bindungen) und flexible Verbindungen (Bindungswinkel und Diederwinkel).
  • erklärt NameMolekülmechanik (MM).

MM ist heute Standardmethode der strukturellen Chemie.

Mathematische Formel für die Auslenkung einer Feder (Hookesches Gesetz) soll zur Beschreibung der Fähigkeit dienen, mit der Bindungen gestreckt, verbogen und verdreht werden.

Computational Chemistry

molek l mechanik mit empirischen kraftfeldern
Molekül-Mechanik mit empirischen Kraftfeldern

Es gibt z.B. spezialisierte Kraftfelder für

Wasser (einfaches Molekül, aber unglaublich komplexes Lösungverhalten)

und andere Lösungsmittel wie Methanol, CHCl3,

Proteine/Peptide

Nukleinsäuren (DNA, RNA)

Phospholipide

Polymere, Zucker

Metallatome, anorganische Verbindungen, Bioanorganik …

(kompliziert mit Kraftfeldern zu beschreiben, da d-Orbitale =

räumliche Anisotropie für Koordination wichtig sind)

Computational Chemistry

slide6

Kraftfeldenergie = Sterische Energie

E sterisch = kovalente (gebundene) Wechselwirkungen

+ nicht-kovalente (nicht-gebundene) Wechselwirkungen

= E Bindungen + E Winkel + E Torsion + E Bindung-Winkel + ... +

E van-der-Waals+ E elektrostatisch+ E H-Bindungen + E andere ...

X

X

X

Computational Chemistry

kraftfeldparametrisierung
Kraftfeldparametrisierung
  • Kovalente Terme
  • - Bindungslängen und -winkel aus Röntgenstrukturen (CSD)
  • - Diederwinkel Stereochemie
  • Kraftkonstanten z.B. aus Infrarot-Daten für Schwingungsspektren
  • Richtige Probleme lediglich bei Verwendung von Kreuztermen im Kraftfeld
  • Genauestes Kraftfeld: Merck Kraftfeld MMFF, wurde gegen aufwändige quantenchemische Rechnungen parametrisiert.
  • Nicht-kovalente Terme
  • Tunen, damit insgesamt korrektes Sampling von Konformationen und korrekte Berechnung von relativen Unterschieden von E und G.

Computational Chemistry

innere energie
Innere Energie

Die Summe der Beiträge der verschiedenen Molekülmechanik-Terme wird die sterische Energie eines Moleküls genannt.

In den einfachsten Kraftfeldern benötigt man für Alkane ca. 10-15 Parameter.

Solche Kraftfelder sind ausreichend zur Beschreibung der molekularen Struktur und von Energieunterschieden.

Die mit dem Kraftfeld berechneten Werte sind jedoch erheblich unsicherer als experimentelle Werte.

Um diese besser zu reproduzieren, sind entweder eine grössere Anzahl an Parametern oder kompliziertere Ausdrücke des Kraftfelds notwendig.

Computational Chemistry

slide9

“Sterische Energie”

  • Begriff “sterische Energie” hat keine physikalische Bedeutung –

WW ergibt sich aus WW von Molekülorbitalen,

 “sterische Energie” ist in verschiedenen Programmen unterschiedlich definiert

  • Vorsicht also beim Vergleich der Energie von Strukturen, die mit verschiedenen Programmen optimiert wurden
  • Vergleiche nur ISOMERE Strukturen miteinander, die GLEICHE Anzahl und Sorte von Bindungen besitzen (Konformere, Stereoisomere).

Computational Chemistry

federpotential f r kovalente bindungen
Federpotential für kovalente Bindungen
  • Bindungslängen weichen gewöhnlich wenig

von ihren Gleichgewichtswerten ab.

  • Beschreibe Auslenkung durch einfache

mathematische Formeln, wie die für

harmonischen Oszillator

(Hooke’sches Gesetz):

  • : Winkelgeschwindigkeit (Umdrehungen pro Einheitszeit),

mit Zirkularfrequenz  = c / , Lichtgeschwindigkeit c und Wellenlänge 

Zugehörige potentielle Energie der Bindung:

Computational Chemistry

morse potential f r bindungen
Morse-Potential für Bindungen

Energie für Streckung bzw. Kompression

einer Bindung wird am besten durch

Morse-Potential beschrieben.

Seine Berechnung durch Exponentialfunktion

ist aufwändig und benötigt 2 Parameter für jede

Bindung

Sm : Breite des Potentialminimums

D : Tiefe des Potentialminimums

Computational Chemistry

vergleich von bindungsstreckpotentialen
Vergleich von Bindungsstreckpotentialen

JE Wempler

Computational Chemistry

parametrisierung der bindungsenergie
Parametrisierung der Bindungsenergie

Harmonisches Potential

(AMBER, CHARMm, TRIPOS, GROMOS)

Kubisches Potential

(MM2)

Quartisches Potential

(MM3)

Morse Potential

(CVFF)

Berechnung komplizierter Potentiale (z.B. mit Exponentialfunktion) erfordert

erheblich grösseren numerischen Aufwand.

Computational Chemistry

slide14

Atomtypen

In Quantenchemie gibt es nur eine Sorte von Sauerstoffatom.

Unterschiedliche Ausprägungen (Ester-Sauerstoff, Carbonyl-Sauerstoff …) ergeben sich durch elektronische Polarisationseffekte und entsprechende Relaxation der Kernkoordinaten.

MM verzichtet jedoch

  • gewöhnlicherweise auf explizite Polarisationseffekte und
  • immer auf eine Antwort der Kernkoordinaten.

 MM-Kraftfelder müssen für verschiedene chemische Situationen verschiedene Parametrisierungen der chemischen Elemente (Atomtypen) bereitstellen.

Computational Chemistry

mm2 atomtypen ein paar der 71
13 Br bromine

14 I iodine

15 S sulfide (-S-)

16 S+ sulfonium

17 S sulfoxide (use S=O)

18 S sulfone (use two S=O)

19 Si silane

20 LP lone pair of electrons

21 H hydroxyl hydrogen

22 C cyclopropane carbon

23 H amine hydrogen

24 H carboxylic acid hydrogen

1 C sp3 carbon

2 C sp2 carbon (C=C)

3 C sp2 carbon (C=O)

C sp carbon

22 C cyclopropane

29 C. radicale

30 C+ Carbokation

38 C sp2 carbon (cyclopropene)

50 C sp2 carbon (aromatic)

5 H hydrogen (see others)

6 O oxygen (single bonded)

7 O oxygen (double bonded)

8 N sp3 nitrogen

9 N sp2 nitrogen

10 N spnitrogen

11 F fluorine

12 Cl chlorine

MM2 Atomtypen (ein paar der 71)

Computational Chemistry

slide16

Normalmoden aus vibrationeller Spektroskopie

1= 3657 cm-1 2 = 3776 cm-1 3 = 1595 cm-1

symmetrische asymmetrische Biegungs-

Streckschwingung Streckschwingung schwingung

Normalmoden eines Wassermoleküls [Schlick, Fig. 8.1]

Asymmetrische Schwingung ist energetisch etwas aufwendiger als symmetrische Schwingung ( höhere Wellenzahl).

Biegeschwingung rechts erfordert geringsten Energieaufwand.

Computational Chemistry

slide17

In-Plane und Out-of-Plane Bending

2 Arten von Biegeschwingungen in der Ebene

2 Arten ausserhalb der Ebene.

Graue Atome: Referenzposition des Moleküls.

Schwarze Atome: Position nach Verschiebung.

Im “wagging” Modus (links) bewegen sich beide Atome auf den Betrachter zu, während sich beim “twisting” (rechts) ein Atom auf den Betrachter zu, und das andere von ihm weg bewegt.

Computational Chemistry

parametrisierung der bindungswinkelenergie
Parametrisierung der Bindungswinkelenergie

Harmonisches Potential

(AMBER, CHARMm, CVFF, TRIPOS, GROMOS)

Kubisches Potential

(MMFF94)

Potential 6-ter Ordnung

(MM2)

Morse Potential

(MM3)

Computational Chemistry

torsionsenergie
Torsionsenergie
  • Steht im Zusammenhang mit der

“Rotationsbarriere”, die auch andere Energiebeiträge wie vdW-WW enthält.

  • Potentielle Energie verhält sich periodisch entsprechend den Überlappungen während Rotationen um Bindungen.

gauche

Eclipsed

eclipsed

Anti

Computational Chemistry

torsionsenergie1
Torsionsenergie

Etorsion = 0.5 V1 (1 + cos f) + 0.5 V2 (1 + cos 2f) +

0.5 V3 (1 + cos 3f)

Computational Chemistry

slide21

Butan Rotations-Barriere als Summe zweier Ausdrücke: (1+ cosq) + (1 + cos3q)

Computational Chemistry

gekoppelte intramolekulare kr fte
Gekoppelte intramolekulare Kräfte

[Schlick, Fig. 8.7]

Die nicht-gekoppelten kovalenten Terme sind nahezu identisch in den üblichen Kraftfeldern.

Kreuzterme wichtig bei Betrachtung von Molekülen in Gasphase

(Solvens fehlt, der Freiheitsgrade sonst miteinander koppelt).

Bis auf CVFF verzichten alle gebräuchlichen Protein-Kraftfelder auf die

Verwendung von Kreuztermen.

Computational Chemistry

nicht gebundene wechselwirkungen
Nicht-gebundene Wechselwirkungen

Möglichkeiten zur Parametrisierung:

Ungeladene Edelgasatome wechsel-

wirken nur durch vdW-Kräfte.

[Leach]

Computational Chemistry

van der waals wechselwirkung
Van der Waals Wechselwirkung

vdW-Wechselwirkung beruht auf Überlappung der Elektronenwolken zweier Atome (Elektronenkorrelation). Kann man sich als induzierte Dipol-Dipol-Wechsel-wirkung vorstellen. Im Nahbereich herrscht starke Abstoßung durch WW der Elektronen. Ist jedoch anziehend bei mittleren Abständen und fällt für größere Abstände mit 1/r6 ab. Modelliere also durch:

In Kraftfeldern wird für jeden Atomtyp

ein Satz von Aii und Bii gefittet.

Computational Chemistry

van der waals wechselwirkung1
Van der Waals Wechselwirkung

Analoge Darstellung:

mit dem Kollisionsdurchmesser  und der Tiefe des

Energieminimums .

(Analog kann man das Potential auch mittels rm = r*

ausdrücken, dem Punkt, an dem die Energie minimal

ist.)

Aus

folgt

Durch Vergleich mit

ergibt sich:

Computational Chemistry

kombinationsregeln
Kombinationsregeln

Für beliebige Wechselwirkungen Eij wird dann meist die folgende Kombinationsregel verwendet (Lorentz-Berthelot):

Geometrisch: r*AB = ½ (r*AA + r*BB) bzw. AB = ½ ( AA + BB )

Computational Chemistry

elektrostatik cut offs
Elektrostatik: Cut-offs?
  • Van der Waals Kräfte und Wasserstoffbrücken haben eine starke Abstandsabhängigkeit. Jenseits einer bestimmten Entfernung ist die Kraft vernachlässigbar klein.
  • Elektrostatische Kräfte können je nach Umgebung (Dielektrizitätskonstante) erheblich langreichweitiger sein.
  • Um CPU-Zeit zu sparen, verwendet man jedoch oft “cut-offs” = Abschneideradien für diese Kräfte, meist im Bereich von 10 bis 15Å.
  • Cut-off’s können zu speziellen Artefakten führen, siehe Vorlesung 4.

Computational Chemistry

elektrostatische wechselwirkung
Elektrostatische Wechselwirkung
  • 0 = 8,854  10-12 As/Vm : elektrische Feldkonstante
  • r : relative Dielektrizitätskonstante des Mediums
  • z.B. 2 im Proteininneren und innerhalb von Membranen
  • 80 in Wasser
  • Benutze in Molekülmechanik üblicherweise r = 1 für alle Wechselwirkungen zwischen explizit dargestellten Atomen.
  • Um Rechenzeit zu sparen, verzichtet man manchmal auf Solvensmoleküle. Modelliere deren Einfluss durch distanzabhängige Dielektrizitätskonstante

r = r, nach dem Motto: wenn Lösungsmittelmoleküle da wären, würden sie sich so orientieren um alle Paarwechselwirkungen abzuschirmen.

  • qi und qj sind geeignete atomare Punktladungen.

Computational Chemistry

atomare punktladungen
atomare Punktladungen

Atomare Punktladungen sind keine quantenmechanischen Observablen!

Es gibt unzählig viele verschiedene Energiedekompositionsschema, Punktladungen aus quantenchemischen Rechnungen zu erzeugen/berechnen etc.

z.B. Ladungen aus dem electrostatic potential fit.

Input: elektrostatisches Potential aus Wellenfunktion:

mit den Orbitalfunktionen i und den Elementen der Dichtematrix P

Optimiere atomare Punktladungen QA auf Atomkernpositionen des Moleküls RA,

so dass Differenz von Vqm und VPunktladungmöglichst gering in einer grossen Menge

von Punkten in der Nähe des Moleküls.

Computational Chemistry

parametrisierung der nichtgebundenen wechselwirkungen
Parametrisierung der nichtgebundenen Wechselwirkungen

nicht-kovalente Terme

Lennard-Jones-Ww und Coulomb-WW im Nahbereich eng gekoppelt, im Fernbereich wirkt jedoch fast nur Coulomb-WW.

Problem: nicht-kovalente WWs können nur schlecht mit quantenmechanischen Methoden berechnet werden.

Grund: Dispersionswechselwirkung beruht auf Korrelation der Elektronen. Diese ist in Hartree-Fock gar nicht, in DFT und MP2 nur zum Teil enthalten. Lediglich Coupled Cluster-Methoden erlauben es, Wechselwirkungsenergien von Molekülen akkurat zu berechnen.

Daher:gib entweder atomare Punktladungen oder vdW-Wechselwirkungen vor und fitte den anderen Term sodass die Summe aus Ecoulomb + EvdW geeignete experimentelle Daten richtig wiederspiegelt.

Computational Chemistry

klassifizierung von kraftfeldern
Klassifizierung von Kraftfeldern
  • Klasse 1 – harmonische Terme, nur diagonaleTerme in der Matrix der Kraftkonstanten; Strukturvorhersage
  • Klasse 2 – kubische und höhere Terme undOff-Diagonalen-Elemente; Vorhersage von Struktur und Vibrationsspektren.
  • Ansatz: berechne QM-Energien für Konformationslandschaft, erste und zweite Ableitungen nach den kartesischen Koordinaten, Fit mit analytischen Ausdrücken
  • Vorteil: unbegrenzte Anzahl an Datenpunkten
  • Kraftfeld kann konsistent für jede Sorte von Molekülen gefittet werden.
  • Klasse 3 – wie Klasse 2, aber mit „chemischen
  • Effekten“ wie Elektronegativität, Hyperkonjugation

AMBER

CHARMm

MM2

MM3

MMFF94

MM4

Computational Chemistry

numerische kraftfelder
Numerische Kraftfelder
  • z.B. Florian Müller-Plathe (IU Bremen)
  • Für komplexe Polymerlösungen können manchmal keine analytischen Kraftfelder gefunden werden
  • Tabelliere Wechselwirkungen bzw. verwende iterative Prozedur um Parameter zu erhalten

Problem: solche Kraftfelder sind oft nicht transferierbar.

Computational Chemistry

slide34

Molecular Modelling Programme

  • AMBER (Peter Kollman, UCSF)
  • CHARMm (Martin Karplus, Harvard)
  • GROMOS03 (Wilfred van Gunsteren, ETH Zürich)
  • GROMACS (Mark, Berendsen, Univ Groningen)
  • DISCOVER (Biosym/MSI/Accelrys)
  • TINKER (Jay Ponder, WUSTL)
  • NAMD (Klaus Schulten, Univ Illinois)
  • NWChem (Pacific Northwest Nat Lab)
  • HyperChem(MM+, OPLS, AMBER, BIO+)
  • Spartan(MM3, MMFF, Sybyl) Wavefunction Inc
  • Titan(like Spartan,but faster; MMFF)
  • Alchemy2000(Sybyl)
  • Gaussian 98Schroedinger Inc

Computational Chemistry

einsatzgebiete der molek lmechanik
Einsatzgebiete der Molekülmechanik

(1)

Kristallographische Verfeinerung – Simulated Annealing

Verfeinerung von NMR-Daten

(2)

Generierung von Startstrukturen für quantenchemische Rechnungen

(3)

Konformationssampling, Absuchen der Energie-Hyperfläche nach Konformationen mit niedriger Energie mit Moleküldynamik, Monte-Carlo, Simulated Annealing, Genetischen Algorithmen, Stochastischer Dynamik, Brownscher Dynamik

(4)

Berechnung von Unterschieden der Freien Enthalpie:

FEP free energy perturbation calculations

(5)

Scoring: Bewertung von Komplexen aus Protein:Liganden-Docking

Computational Chemistry

slide36

Erfolgreicher Einsatz von Molekülmechanik

  • Berechnete Geometrien sind üblicherweise recht genau:
    • Bindungslängen innerhalb von 0.1 Å = 0.01 nm = 10 pm der experimentellen Werte
    • Bindungswinkel innerhalb von 2° der experimentellen Werte.
  • Berechnete Energien sind üblicherweise ganz gut:
    • Bildungsenthalpien innerhalb von 10 kJ/mol der experimentellen Werte
  • MM-Rechnungen daher nützlich als Input-Geometrien für aufwändigere MO-Rechnungen.

Computational Chemistry

slide37

Einschränkungen des Molekülmechanik-Ansatzes

  • Rechnungen beinhalten keine Elektronen!

Keine Wechselwirkung von Orbitalen

  • Auswahl der “Atomtypen” essentiell wichtig für berechnetes Ergebnis:
    • Z.B. enthält AMBER-Kraftfeld 5 verschiedene Typen von Sauerstoff: in Carbonyl-Gruppen, in Hydroxyl-Gruppen, in Säuren, in Estern/Äthern, in Wasser
    • Delokalisierte p-Elektronensysteme werden nicht berücksichtigt.
  • Alle Systeme sind im Grundzustand,

also nicht im Übergangszustand einer chemische Reaktion (TS)

oder in elektronisch angeregten Zuständen (*)

Computational Chemistry

slide38

Testung von Molekülmechanik-Kraftfeldern

Im folgenden konzentrieren wir uns auf Protein-Kraftfelder und deren Einsatz in den Bereichen:

- Lösungsverhalten in Wasser

- Dynamische Eigenschaften

- Konformationelle Eigenschaften von gefalteten Peptiden

Computational Chemistry

slide39

Tuning eines Kraftfelds: GROMOS87

Beobachtung für GROMOS87 ca. 1993/1994:

  • Löslichkeit aliphatischer Kohlenwasserstoffe in Wasser zu gut.
  • Lysozym-Protein entfaltet sich in Simulation bei Raumtemperatur spontan!

Unser Ansatz zur Optimierung:

Berechne die freie Lösungsenthalpie Ghydr eines Propanmoleküls

CH3-CH-CH3 in SPC/E-Wasser aus MD-Simulation, in deren Verlauf die Wechselwirkung des Propans ausgeschaltet werden (siehe V5)

Helms & Wade, J Comp Chem 18, 449 (1997)

C12 Parameter zwischen aliphatischem Kohlenstoffatom und den Sauerstoffatomen des Wassers (OW) bestimmt, wie nahe Wasser dem Propan nahe kommen.

Computational Chemistry

slide40

Reparametrisierung  GROMOS96

Später erfolgte Reparametrisierung des Kraftfelds GROMOS87  GROMOS96:

  • Packung aromatischer Ringe wurde durch Einführung expliziter Wasserstoffatome begünstigt, die Quadrupolmoment generieren,
  • Balance der apolar-apolaren, apolar-polaren und polar-polaren Paarwechselwirkungen wurde angepasst,
  • Kraftkonstanten der  und  -Winkel des Rückgrats wurden leicht erhöht.

Welche Auswirkungen hat dies auf dynamische Eigenschaften eines Proteins in MD-Simulation? Vergleiche mit experimentellen NMR-Daten.

Computational Chemistry

slide41

Anpassung eines Kraftfelds: GROMOS96

Stocker & van Gunsteren, Proteins 40, 145 (2000)

Computational Chemistry

slide42

Anpassung eines Kraftfelds: GROMOS96

Stocker & van Gunsteren, Proteins 40, 145 (2000)

Computational Chemistry

slide43

Anpassung eines Kraftfelds: GROMOS96

Stocker & van Gunsteren,

Proteins 40, 145 (2000)

Fazit: obwohl das Kraftfeld-Tuning großen Einfluß auf thermodynamische Eigenschaften hat, reagieren die dynamischen NMR-Parameter nicht empfindlich auf Wahl des Kraftfelds.

Computational Chemistry

slide44

Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen

Cys-(Ala-Gly-Gln)n=1,2-Trp

Exp: elektronisch angeregter Triplet-Zustand von Trp wird durch Cys am anderen Ende des Peptids gequencht („abgeregt“).

Verwende MD-Simulationen mit AMBER94 bzw. CHARMM22 Kraftfeld um Peptid-Konformationen zu charaktisieren.

Abb. zeigt, dass beide Kraftfelder 5 ns zur Kontaktbildung vorhersagen.

Dann: Modell über Trp-quenching.

Yeh, Hummer, JACS 124, 6563 (2002)

Computational Chemistry

slide45

Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen

End-zu-End-Abstand

der beiden Peptidenden

  • beide Kraftfelder

erzeugen vollkommen

unterschiedliche

strukturelle Ensembles.

AMBER94 favorisiert helikale

Konformationen des Rückgrats,

CHARMM favorisiert

ausgestreckte Konformationen.

Welchem soll man nun trauen?

CAGQW (solid) C(AGQ)2W (dashed)

blau: AMBER

rot: CHARMM

Computational Chemistry

slide46

Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala

Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003)

Große Unterschiede zwischen

Standard-Kraftfeldern!

Amber94

Amber96

Charmm98

Gromos96

Gromos01

OPLS

Computational Chemistry

slide47

Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala

Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003)

  • zentraler Diederwinkel in
  • Tri-Alanin:
  • unterschiedliche Lage der Maxima und
  • unterschiedliche Dynamik!

Computational Chemistry

slide48

Vergleich mehrerer MM-Kraftfelder in Protein-Simulationen

Price & Brooks,

J Comp Chem 23, 1045 (2002)

  • Calbindin
  • Interleukin-4 R88Q
  • Domäne IIA von
  • Glucose-Permease

Nachdem die Ergebnisse für Peptide höchst bedenklich waren,

erwarten wir nun für Proteinsimulationen nur das Schlimmste!

Computational Chemistry

slide49

Vergleich mehrerer MM-Kraftfelder in Protein-Simulationen

  • Gesamtenergie
  • (b) C-RMSD gegen Exp.
  • (c) C-RMSD gegen mittlere Struktur in Simulation

Price & Brooks, J Comp Chem 23, 1045 (2002)

Computational Chemistry

slide50

Vergleich mehrerer MM-Kraftfelder in Protein-Simulationen

H-Bindungsverteilung in Helices

AMBER

CHARMM1

CHARMM2

OPLS

Price & Brooks, J Comp Chem 23, 1045 (2002)

Computational Chemistry

slide51

Vergleich mehrerer MM-Kraftfelder in Protein-Simulationen

Price & Brooks,

J Comp Chem 23, 1045 (2002)Ordnungsparameter

AMBER

CHARMM1

CHARMM2

OPLS

Fazit: alle 3 Kraftfelder produzieren sehr ähnliches strukturelles und dynamisches Verhalten für die verschiedenen Proteinsysteme!

Computational Chemistry

verbesserungsw rdige aspekte von kraftfeldern
verbesserungswürdige Aspekte von Kraftfeldern
  • Berechnung der Partialladungen
  • Verbesserung des elektrostatischen Potentials, z.B. durch Verwendung
  • von distributed multipoles
  • Solvensdarstellung
  • Interpretation von Resultaten ohne Solvens
  • durch die Verwendung von kartesischen bzw. internen Koordinaten eingeführte Näherungen
  • widersprüchliche Resultate von unterschiedlichen Kraftfeldern.

Computational Chemistry

fazit 1 blanker horror
Fazit 1: blanker Horror
  • Molekül-Mechanik Methode ist grobe Vereinfachung. Rechtfertigung lediglich historisch durch anfänglich geringe Rechnerresourcen.
  • Schöpfer der verschiedenen empirischen Kraftfelder teilen Energiebeiträge auf sehr unterschiedliche Weisen auf:
  • Manche verwenden jede mögliche Art von Wechselwirkungen:
  • Andere verwenden lediglich 5-10 Terme. Fehlende Terme müssen durch willkürliche Parametrisierung aufgefangen werden
  • - Wert des Potentials besitzt keine physikalische Bedeutung, sondern hängt von Potentialfunktion und Parametern ab.

Computational Chemistry

fazit 2 kraftfelder besitzen praktischen wert
Fazit 2: Kraftfelder besitzen praktischen Wert
  • Relativer Energieunterschied von Isomeren wird von MM-Kraftfeldern gewöhnlich gut vorhergesagt
  •  Kraftfelder gut geeignet für konformationelle Analysen
  • (evtl. bis auf Peptide = sind besonders problematisch)
  • Kraftfelder erlauben auf einfache Weise Berechnung von intermolekularen Wechselwirkungen.
  • Kraftfeld-Berechnungen sind extrem schnell
  •  nur Kraftfelder sind in der Lage, grosse Systeme mit 1000 – 100.000 Atomen zu behandeln und dies sogar dynamisch.

Computational Chemistry

slide55

nächste Woche: Suche im Konformationsraum

  • Es gibt viele lokale Minima; aber nur EINglobal Minimum
  • Methoden: Newton-Raphson (Block-Diagonale), Steepest Descent, Conjugate Gradient, andere

lokale Minima

globales Minimum

Computational Chemistry