IJzer en Cystic Fibrosis

1. IJzer en Cystic Fibrosis Renske van der Meer Longarts-onderzoeker Haga Ziekenhuis

2. Programma Inventarisatie Anemie algemeen oorzaken anemie gevolgen anemie Anemie bij CF IJzer bij CF: in het bloed in de long

3. De rode bloedcel (erythrocyt) Cel zonder kern Biconcaaf Glad oppervlak, weinig eiwitten Diameter circa 7.5 µm en dikte 2 µm Ca. 25000 miljard erythrocyten Totaal oppervlak 4000 m2 Vraag: Wat is de functie van de erythrocyt?

4. De erythrocyt Geen organellen Ook geen mitochondrieen: Anaeroob metabolisme Vraag: Waarom geen organellen?

5. Hemoglobine 280 miljoen hemoglobine moleculen in 1 erythrocyt! 4 eiwitketens: 2α en 2β 4 heemgroepen (ijzerhoudend, rood)

6. Zuurstof transport door hemoglobine Zuurstof komt via de longen in bloed en bindt aan ijzer in heem In gebieden waar zuurstof nodig is wordt zuurstof weer afgestaan CO2 bindt aan eigen receptor.

7. Functies hemoglobine • Zuurstof transport • Koolzuur transport • Buffer (zwak zuur) Te kort aan hemoglobine → anemie

8. Oorzaken Anemie • Bloedverlies • Verhoogde erythrocyten destructie • Verlaagde erythrocyten aanmaak

9. 1. Anemie als gevolg van bloedverlies meest voorkomende manifestatie is ijzergebreksanemie (Maag darm bloedingen, hevige menstruaties) IJzer is ingebouwd in hemoglobine: ijzer tekort → daling hemoglobine → daling erythrocyten productie in beenmerg. Kenmerken: Bij acute ijzergebreksanemie: minder maar normaal ogende rode bloedcellen. Bij chronische vorm: O2 ↓ → nieren produceren EPO → beenmerg wordt gestimuleerd → toename erythrocyten productie. Hypochroom (minder heem) en kleiner (bevatten minder hemoglobine).

10. IJzer en voeding 2 vormen ijzer in voeding: Heemijzer: alleen in dierlijke producten (vlees, vis, gevogelte) Non-heemijzer: in plantaardige producten (groente, brood) Vraag: wat wordt beter opgenomen door het lichaam? Aanbevolen dagelijks hoeveelheid 8-16 mg/dag.

11. IJzer cyclus World Health Organization, 1999

12. IJzer Erythrocyt afgebroken door macrofaag tot hemoglobine en vervolgens tot ijzer en bilirubine Probleem…. Vrij ijzer is cytotoxisch (giftig voor de lichaamscellen). Dus, gebonden aan transferrine en zo vervoerd naar: 1. de milt (opslag) 2. de lever (chronische opslag in de vorm van ferritine) 3. het beenmerg

13. Bepalingen voor diagnostiek ijzergebrek: Serum ijzer: verlaagd of verhoogd? Ferritine: verlaagd of verhoogd? Transferrine receptor: verlaagd of verhoogd? Transferrine receptor op rode bloedcel voorloper in beenmerg Doel: meer transferrine opnemen met als gevolg meer ijzer opname en toename rode bloedcel productie. Veel clinici starten empirisch met ijzersuppletie en bevestigen bij goed effect de diagnose ijzergebreksanemie.

14. Oorzaken Anemie • Bloedverlies • Verhoogde erythrocyten destructie • Verlaagde erythrocyten aanmaak

15. 2. Verhoogde rode bloedcel destructie Aangeboren: afwijkende rode bloedcel (sickle cel, thalassemie) Verworven: Autoimmuun (stolsel vorming: shear stress ery’s)

16. Oorzaken Anemie • Bloedverlies • Verhoogde erythrocyten destructie • Verlaagde erythrocyten aanmaak

17. 3. Verlaagde rode bloedcel productie Aplastische anemie Slecht functionerend beenmerg als gevolg van beschadiging door bv. Chemotherapie/bestraling/ziekte. beenmerg suppressie bv. Door medicatie. Vitamine gebrek (nodig voor aanmaak DNA) vitamine B12 foliumzuur (ondervoeding, alcoholabusus) Anemie van inflammatie.

18. 2 subtypen van anemie van inflammatie • Anemie van chronische ziekte • Anemie van critical illness Infectie, maligniteit, trauma etc → Inflammatie ↓ cytokine productie ↓ • Beenmerg suppressie (ongevoeligheid BM voor EPO) • Toegenomen celdood erythrocyten • Toegenomen opslag van ijzer in de milt en lever Dus minder beschikbaar ijzer! Waarom??????????

19. Diagnostiek voor anemie van inflammatie • Anamnese • Laboratorium: anemie, verlaagde erythrocyten, gestegen of normaal ferritine (door toegenomen opslag maar ook door inflammatie zelf). Verlaagd serum ijzer en verlaagde transferrine verzadiging. • En…. • HEPCIDIN • ‘DE THERMOSTAAT VOOR IJZER’ Nursing Event 2008

21. Gevolgen van anemie

22. Anemie en cystic fibrosis Huidige stand van zaken • Kennis vanuit andere ziektebeelden zoals CKD, reumatoide arthritis, maligniteiten: Anemie geeft vaak vermoeidheidsklachten en verminderde kwaliteit van leven. Anemie leidt tot toegenomen morbiditeit en mortaliteit • prevalentie anemie bij cystic fibrosis varieert per studie, afhankelijk van definitie rond 33% Vraag: Gezien de voorgaande theorie: Waardoor zou de anemie bij cystic fibrosis veroorzaakt worden? US CF Registry 2002

23. 2 Oorzaken van anemie bij CF 1. De meeste studies geven ijzergebrek aan als belangrijkste oorzaak van anemie bij CF. Probleem: wisselende definities Frequent gebruik ferritine en serumijzer Of Transferrineverzadiging en serumijzer Waarom ijzergebrek bij CF? malabsorptie? verlies in sputum bloeding

24. 2. Chronische inflammatie: Dus functioneel ijzer gebrek: Hepcidine neemt toe waardoor meer ijzer opslag, minder vrij ijzer om in te bouwen in hemoglobine en minder opname via de darm. NB Relatieve anemie bij CF: CF patient vaak hypoxemisch (te laag zuurstof gehalte) ↓ Hepcidine wordt geremd ↓ Toename ijzer opname en toename rode bloedcel productie Van den Berg et al, unpublished data

27. Vraag: waarom niet empirisch behandelen bij twijfel over de oorzaak van de anemie? Nursing Event 2008

28. Pseudomonas en ijzer Direct causaal verband tussen PA infectie en ID niet aangetoond PA is in staat ijzer van de gastheer te onttrekken en heeft dit nodig voor groei en virulentie (biofilm vorming) PA doet dit dmv granules die ijzer binden: siderophoren BAL vloeistof en sputum van CF patienten bevatten meer ijzer dan van gezonde controles. Is dit een oorzaak van ijzergebrek bij CF?

30. IJzerstudie Hagaziekenhuis • Bloedafname: Hemoglobine, mcv, transferrine, transferrine receptor, ferritine, hepcidine, ijzer, CRP • Laatste longfunktie • Perifere saturatie • CFQ (kwaliteit van leven vragenlijst gevalideerd voor CF) • Sputumkweken Doel: Inventariseren prevalentie anemie Vastleggen oorzaak van anemie middels transferrine receptor en hepcidine Vaststellen toegevoegde waarde van deze bepalingen Aan de hand van de prevalentie en oorzaak evt vervolg studie met therapie. Nodig: 100 patienten met CF zonder hemoptoe, nierinsufficientie of Behandeling met ijzer.