Tratamiento EII 2010: Como optimizamos el manejo

1. Tratamiento EII 2010: Como optimizamos el manejo 10a ConvenciónInternacional de Gastroenterología Medellín, Colombia 20 de agosto de 2010 Fernando Velayos MD MPH Centro de Colitis yCrohn’s Universidad de California, San Francisco

2. Como optimizamos el manejo • Discutir 4 casos • Colitis ulcerosaleve/moderado (mesalazina) • Colitis ulcerosa grave/fulminantehospitalizado (colectomía, ciclosporina, infliximab) • Crohn’s leve/moderado (mesalazina) • Crohn’s moderado/severoconsiderandoazatioprina (AZA vs.biológicovs. combinación)

3. Caso 1: Colitis UlcerosaLeve/Moderada (Mesalazina) • Mujer de 38 años con colitis ulcerosapancolónica • Síntomasincluyen 6 deposicionespordía, a vecessangre • Paró de tomarmesalazinahace 6 meses • Examenfísico: ausencia de dolor abdominal • Laboratorios: blancos: 6.7, hematocrito 38, albúmina 3.6 • Colonoscopíaconfirma colitis extensiva de actividadmoderada • Cultivosnegativospara Clostridium dificile Preguntasparaoptimizar el manejo: ¿Cuales la dósisapropriada de mesalazinaparainducirremisón en estepaciente (2,4 o 4,8 gramos)? ¿Es posibledarmesalazinaunavezpordíadurante la fase de mantenimientoparamejoraradhesión al tratamiento con mesalazina?

4. Categorización de severidad en colitis ulcerosa Fulminante >10 deposiciones/día, sangre continua, toxicidad, dolor/distención abdominal, transfusion, evidenciaradiográfica de colon dilatado Grave >6 deposiciones/día con sangre, anemia, taquicardiavelocidad de sedimentación Moderada ≥4 deposiciones/día, señalesmínimas de toxicidad Leve <4 deposiciones/día ± sangre, velocidad de sedimentación normal, sin señales de toxicidad Kornbluth A, Sachar D. Am J Gastroenterol. 2004;99:1371.

5. Manejo de CU: Tratamiento con mesalazinaes 1ra linea • Oral 5-ASAs • Mesalazina1.5–4.8 g/d • Balsalazide 6.75 g/d • Sulfasalazine 4–6 g/d Extensivo (pancolitis) 1ra-Linea ± Inducción Rectal 5-ASA Corticoide oral; AZA/6MP 2da-Linea Corticoideparenteral Infliximab 3ra-Linea Mant 5-ASA, AZA/6-MP, infliximab Kornbluth A, Sachar D. Am J Gastroenterol. 2004;99:1371. Baumgart DC, Sandborn WJ. Lancet. 2007;369:1641.

6. 4,8 gramos de mesalazinaresulta en mejorremisión solo en pacientes de actividadmoderada, no actividadleve Ensayosclínicos-inducción (6-8semanas) Leve/moderado Moderado ASCEND I (success) (57 vs. 72.4%)* ASCEND II (success) (59.2 vs. 71.8%)* ASCEND I (success) (51.3 vs. 55.9%) ASCEND III (success) (65.5 vs. 70.2%) SPD476-302 (clin/endo R) (40.5 vs. 41.2%) SPD476-301 (clin/endo R) (34.1 vs. 29.2%) 4.8 gm 2.4 gm 4.8 gm 2.4 gm Hanauer SB et. al. Can J Gastroenterol 2007; 21:827 Hanauer SB et. al. Am J Gastoenterol 2005; 100:2478 Sandborn WJ. Et. al. Gastroenterol 2009; [epub] Kamm M et. al. Gastroenterol 2007; 132:66 Lichtenstein G. et. al. Clin Gastroenterol 2007; 5:95

7. Mesalazinaunavezpordía en la fase de mantenimientotiene la mismaeficaciaque dos vecespordíaypuedepromovermejoradhesión al tratamiento Ensayosclínicos de mantenimiento con mesalazina 93.2% 91.8 % 88.9% 90.5% 70.9% (p=0.02) 58.9% 2 vecespordía 1 vezpordía 2 vecespordía 1 vezpordía 2 vecespordía 1 vezpordía Dignass 2009 12 meses 2gm/d Remisiónclínica Kamm 2008 12meses 2.4 gm/d Remisiónclínica Sandborn 2009 6 meses 1.6-2.4 gm/d Remisiónclínica

8. Caso 2: Colitis UlcerosaHospitalizado (Colectomía vs. CSA vs IFX) • Pacienteentra en unaremisión con 4,8 gm mesalazina. • Un añodespuéspresenta con 12 deposicionespordía, sangre • Bajó 4 kilos en 3 semanas • Examenfísico: dolor abdominal leve con palpación • Laboratorios: blancos: 10.8, hematocrito 31.2, albúmina 1.9, CRP 223; cultivosnegativos • Sigmoidoscopíaconfirma colitis severa • Pacienteesadmitido al hospital yrecibecorticoidesparenterales; tieneunarespuestaparcialdespués de 3 días (6 deposicionespordía, menossangre) Preguntasparaoptimizar el manejo: ¿Cuales el próximopaso: colectomía, ciclosporina, oinfliximab? ¿Cuantodeberíaunopersistir con tratamientomédico antes de recomendarcolectomía?

9. Categorización de severidad en colitis ulcerosa Fulminante >10 deposiciones/día, sangre continua, toxicidad, dolor/distención abdominal, transfusion, evidenciaradiográfica de colon dilatado Grave >6 deposiciones/día con sangre, anemia, taquicardiavelocidad de sedimentación Moderada ≥4 deposiciones/día, señalesmínimas de toxicidad Leve <4 deposiciones/día ± sangre, velocidad de sedimentación normal, sin señales de toxicidad Kornbluth A, Sachar D. Am J Gastroenterol. 2004;99:1371.

10. El dilema de colectomía en colitis grave/fulminante: muy temprano o muy tarde? • Colectomía “cura” colitis ulcerosa • Tratamiento médico agresivo en casos refractarios evitan colectomía en 50% de los casos • Demora inapropiada en proceder con colectomía puede terminar en complicaciones serias • Mejor no operar un paciente emergentemente o malnutrido

11. Opcionesmédicas: ciclosporina en CU fulminante • Es eficaz, con ensayosrandomizadosdemostrandoeficacia • Respuestasemana 2: 82% vs. 0% placebo • 60–80% of mejorandentro de 7–10 días • Ciclosporinaesapropriadasisirvecomopuente al uso largo plazo de azatioprina/ 6-mercaptopurina; no esunabuenaopción en pacientesquehanfallado AZA/6MP • Hay quetener la capacidad de medirniveles de ciclosporina • Empezartemprano con unainfusión continua de 2-4mg/kg/d • Medirnivel de sangrefrecuentemente (meta: 150–250 ng/mL) • Medirpotasio, magnesioycreatinina, colesterol, ypresión • No usar en pacientes con presiónalta no biencontrolada, insuficiencia renal, muybajocolesterol, evidencia de infecciónactiva • Dar profilaxis contra pneumocystisjiroveci con trimetoprim-sulfametoxazoltresvecesporsemana Lichtiger NEJM 1994; 330: 1841-1845 *Sandborn WJ. ActaGastroenterol Belg. 2001;64:201–204.

12. Infliximabesotraopción en CU fulminante Sands et al. Inflamm Bowel Dis. 2001;7:83, Probert et al. Gut. 2003;52:998, Jarnerot et al. Gastroenterology. 2005;128: 1895, Ochsenkuhn et al. Eur J GastroenterolHepatol. 2004;16:1167, Armuzzi et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2004;8:231.

13. Algoritmoparaoptimizar el manejo de CU grave/ fulminante Sin respuesta: > 8 deposiciones/díao 3-8 deposiciones/día con CRP >45 Hart and NG; Alimentary Pharmacology2010; 32: 615-6271

14. Caso 3: Crohn’sleve/moderado(mesalazina) • Estudianteuniversitario de 22 añosreporta dolor intermitente en el cuadrante inferior derecho, diarreapor 2 meses • Examenfísico: abdomen normal • Laboratorios: blancos: 10.2, hematocrito 37, albúmina 3.8, CRP 14; cultivosnegativos • Colonoscopía: inflamaciónleve con pequeñasúlceras en el íleony el ciego • Biopsias: ileítiscrónicaactiva Preguntaparaoptimizar el manejo: ¿Quefármacoesmasefectivopara Crohn’s del íleon de actividadleve: mesalazinaobudesonida

15. Íleon

16. Esquemaactual para el tratamiento de Crohn’s Cirugía corticoides Nivel 3 Biológicos Usotemprano de biológicos corticoides Estrategiatradicional Nivel 2 AZA/6MP/MTX Mayoría de los pacientesentranaqui con corticoides corticoides Nivel 1 Mesalazina Budesonida Antibioticos corticosteroides Crohn’s activo -Velayos F Sandborn WJ Curr Rev Gastro 2007

17. Beneficio de mesalazina en Crohn’s del íleones marginal 5-ASA 4 g Minus Placebo Placebo 5-ASA 4 g 30 0 -10 24 25 -20 20 -30 15 Change From Baseline in CDAI Score Percent Difference in Remission Rates -40 P=.7 -50 9 10 -60 4 5 3 P=.04 -70 P=.5 P=.005 0 -80 CD I CD II CD III Overall CD I CD II CD III Overall N=155 N=150 N=310 N=615 N=155 N=150 N=310 N=615 Change in CDAI scores and difference in remission rates in 3 placebo-controlled trials Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:379.

18. Budesonida • Corticocoide con unaelevadaaccióntópical • Liberaciónpreferencial en el íleony colon ascendente • Alto primer paso de metabolismohepático • Ensaysosclínicosdemuestran • 9 mg/díamenosefectivoque 40 mg/día de prednisona • Menosefectossecundarios • 9 mg pordíaesmasefectivoque placebo parainducirremisión en Crohn’s del íleony colon derecho • No esefectivopara el mantenimiento (igualquecorticoidesconvencionales) • Másefectivoquemesalazina

19. Resumen de ensayosclínicos con budesonida BudesonidaCIR 9 mg Mesalazina4 g Prednisona40 mg Placebo Pacientes en remisión (%) 10 semanas1 8 semanas2 16 semanas3 CIR = controlled ileal release1. Rutgeerts P et al. N Engl J Med. 1994;331:842845. 2. Greenberg GR et al. N Engl J Med. 1994;331:836 841. 3. Thomsen OO et al. N Engl J Med. 1998;339:370 374.

20. Crohn’s de actividadaleve a moderada Enfermedad en el colon izquierdoo solo en el colon (pancolónico) Enfermedad solo en en íleony/o el colon ascendente Sulfasalazina (omesalazina) Budesonida 8 a 16semanas Recaídadentro de un año Alérgico a sulfa orecaída Corticoidesconvencionales AZA o 6MP oMTXbiológicos Algoritmoparaoptimizar el tratamiento de Crohn’s leve a moderadabasado en evidencia: Sandborn WJ, Feagan BG. Aliment PharmacolTher. 2003;18:263–277.

21. Caso 4: Crohn’s moderado/severoconsiderandoazatioprina (AZA vs.biológicovs. combinación) • Estudianteentra en remisión con 9 mg/día de budesonida. Tieneunapequeñarecaída 4 mesesdespuésqueresponde a otrocurso de budesonidaymesalazina. • 6 mesesdespuéspresenta con 6 deposicionespordía, dolor abdominal, fiebre, pérdida de 3 kilos • Examenfísico: dolor abdominal el el cuadrante inferior derecho con palpación • Laboratorios: blancos: 10.8, hematocrito 32.2, albúmina 3.1, CRP 28; cultivosnegativos • Tomografíacomputarizado: inflamación en íleon, colon. No hay absceso • Colonoscopía: inflamaciónmoderada-severa en el íleon, colon derechoyahora en el colon descendente • El pacienteinicia 40 mg de prednisonaymejora; PPD yplaca de tórax son negativo, TMPT demuestrametabolismo normal de AZA. Udestaporrecetar 2.0 mg/kg de AZA cuandopiensa en el estudio SONIC publicadoesteaño. Preguntaparaoptimizar el manejo: ¿La publicaciónesteaño del estudio SONIC deberíacambiarsumanejo de estepaciente sin usoprevio de AZA or biológico?

22. Quees “SONIC” yporquéesimportante • Ensayoclínicorandomizadoquedirectamentecompara dos estrategiasalternativaspara el Crohn’s (IFX or IFX+AZA) con el tratamientotradicional (AZA) • Genera variaspreguntasimportantesobrecomooptimzar el tratamiento de Crohn’s • ¿Deberíamosadoptar el usotemprano de biológicos? • ¿Deberíamosusar la combinación de AZA/biológico? • ¿Cuales el balance apropiado de beneficiosyriesgos?

23. Esquemaactual para el tratamiento de Crohn’s Cirugía corticoides Nivel 3 Biológicos Usotemprano de biológicos corticoides Estrategiatradicional Nivel 2 AZA/6MP/MTX Mayoría de los pacientesentranaqui con corticoides corticoides Nivel 1 Mesalazina Budesonida Antibioticos corticosteroides Crohn’s activo -Velayos F Sandborn WJ Curr Rev Gastro 2007

24. La Teoría Historia Natural Tratamiento más tarde Intervención más tarde Incapacidad y Daño Intestinal Tratamiento más temprano Tiempo Inicio de Enfermedad Intervención más temprano Adapted from Panaccione et al. Current Opinion Gastroenterology 2008

25. Participanteseransimilares a nuestropaciente Crohn’s con actividadmoderada a severa 1) dependiente de corticoideso 2) requiriendo dos (omás) tratamientos con corticoidesdentro de un añoo 3) falla a responder a aminosalicilatosobudesonida Sin tratamientoprevio con inmunomoduladoresobiológicos Study of Biologic and immunomodulator-Naïve Patients in Crohn’s Disease Estudio de Pacientes con Crohn’s Sin TratamientoPrevio Con InmunomodularesoBiológicos Sandborn et al. NEJM 2010 .

26. Diseño de Estudio Pacientes Randomizados Azatioprina ≤2.5 mg/kg/day + placeboinfusiones Infliximab 5 mg/kg+ placebo capsulas Infliximab 5 mg/kg+ Azatioprina ≤ 2.5 mg/kg/day Visitas • • • • • Week 0* • Week 2 • Week 6 • • Week 10 • • • Principal Week 14 Week 18 • • • Week 22 Variable Primario (Remisión sin corticoides en Semana 26) Week 26* • • • Week 30 • • • Week 38 Week 42 Extensión • • • Week 46 Variable Secundario (Remisión sin corticoides en Semana 50) Week 50 Week 54 • Infusiones * Endoscopía completada en Semanas 0 & 26

27. SONIC: Remisión Sin Corticoides En Semana 50 Pancientes que Entraron en la Extensión (n=280) Todos Pacientes Randomizados(n=508)* p=0.065 p=0.324 p=0.035 Pacientes (%) Pacientes (%) p=0.028 41/ 170 59/ 169 78/ 169 41/ 75 59/ 97 78/ 108 AZA + Placebo IFX + Placebo AZA + Placebo IFX + Placebo IFX + AZA IFX + AZA * Patients who did not enter the Study Extension were treated as non-responders Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2009;136(Suppl 1):A-116.

28. Eliminación de Lesiones Intestinales(Sin Úlceras) 100 P<0.001 80 P=0.023 P=0.055 60 Proporción de Pacientes (%) 44 40 30 16 20 18/109 28/93 47/107 0 AZA + placebo IFX + placebo IFX+ AZA Sandborn et al. Presented at ACG 2008, Orlando, Florida

29. Efectosadversosdespués de 54 semanaseransimilares en los 3 grupos • TB: 1 patient treated with infliximab and azathioprine • Colon cancer: 2 patients treated with azathioprine monotherapy • Death: Post colectomy, in a patient treated with azathioprine monotherapy • No new cases of TB, malignancies or deaths occurred between weeks 30 and 50

30. Beneficios y Desventajas Con El Uso Temprano de Biológicos con AZA Beneficios Desventajas • Promover la eliminación de lesions intestinalesparaprevenircomplicaciones de la enfermedad • Hay evidencia con6-MP/AZA ybiológicos • Posiblesefectosadversos a largo plazo (infección, linfoma) • Promoción de anticuerpos • Costo • Mayoría de los pacientes no requierenfármacosintensivosinicialmente Lichtenstein GR et al. Inflamm Bowel Dis. 2004;10:S2–S10.Caprilli R et al. Digestive Liver Dis. 2005;37:973–979.

31. ¿Que hago yo? • En la ausencia de másdatos a largo plazoyohago un “step-up”otratamientoconvencionalrápido • Para el paciente 1) dependiente de corticoideso 2) requiriendo dos (omás) tratamientos con corticoidesdentro de un añoo 3) falla a responder a aminosalicilatosobudesonida Y sin tratamientoprevio con inmunomoduladoresobiológicos • Inicioazatioprina (2.0 mg/kg si TPMT es normal) cuando hay >1 recaídarequiriendocorticoidesdentro de un año • Unavezque el pacienteesta en remisión, bajo los corticoides a 20 mg rápidamentey a 0mg a traves de 3-4 meses • Explicoclaramente al pacienteantemanoquesi no esta en remisión sin corticoidesdespués de 4 meses de azatioprina, quevamos a iniciarterapiabiológica

32. Como optimizamos el manejo de EII • Colitis leve/moderado: • Usarmesalazinaunavezpordía en la fase de mantenimientoparapromovermejoradhesión al tratamiento • Colitis grave/fulminante: • No demorararinapropiadamente con colectomía • Considerar colectomía (aparte de terapias médicas) si no hay una respuesta dentro de 3 días de corticoides parenterales • Considerar colectomía si no hay respuesta 5 días después de iniciar IFX o CSA • Crohn’s leve/moderado • UsarmesalazinaparaCrohn’s del colon, usarbudesoniday no mesalazinaparaCrohn’s del íleon • Crohn’s moderado/severoconsiderandoazatioprina • Def: El paciente 1) dependiente de corticoideso 2) requiriendo dos (omás) tratamientos con corticoidesdentro de un añoo 3) falla a responder a aminosalicilatosobudesonida (Y sin tratamientoprevio con inmunomoduladoresobiológicos) • En la ausencia de másdatos a largo plazo, seguirunaestrategia de “step-up” rápido con AZA • Explicarclaramente al pacienteantemanoquesi no esta en remisión sin corticoidesdespués de 4 meses de azatioprina, quevamos a iniciarterapiabiológica