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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA. HEPATITS C. Virus RNA.6 grupos filogenéticamente distintos: genotipos. Subtipos designados con letras. Implicaciones clínicas de los diferentes genotipos? Transmisión por vía percutánea. Gran prevalencia entre ADVP, hemofílicos y otros grupos de riesgo.

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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA

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  1. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA

  2. HEPATITS C • Virus RNA.6 grupos filogenéticamente distintos: genotipos. Subtipos designados con letras. • Implicaciones clínicas de los diferentes genotipos? • Transmisión por vía percutánea. • Gran prevalencia entre ADVP, hemofílicos y otros grupos de riesgo. • Causa más frecuente hepatitis postransfusional.

  3. Progresión de la enfermedad. • Hepatitis aguda. 70- 80 % asintomáticas. • Hepatitis crónica. 75- 80 % • Hepatitis crónica. • Deficiente respuesta inmunológica. • Capacidad de mutar las proteínas de su envuelta.

  4. PARÁMETROS DIAGNÓSTICOS

  5. Parámetros diagnósticos. • Carga viral. Viremia persiste más de 6 meses. • Presencia de anticuerpos anti- VHC Ig M más de 3- 4 meses. • Actividad bioquímica: transaminasas.

  6. Parámetros diagnósticos. • Actividad bioquímica: transaminasas normales. Tres determinaciones distintas durante 6meses de observación. • Presencia de VCH RNA en suero. • Histología hepática. Índice de Knodell. • Normal. 24 %. • Generalmente no fibrosis. • Cirrosis. 0´3- 6 %

  7. Parámetros diagnósticos. • Actividad bioquímica: transaminasas elevadas. • Grado de enfermedad en función de la lesión histológica: leve vs moderada. • Hepatitis crónica leve. • Índice de actividad histológia inferior a 6. • Fibrosis mínima o ausente. • Aumento de ALT entre 1 y 2 veces el límite superior de la normalidad ( LSN )

  8. Parámetros diagnósticos. • Hepatitis crónica moderada y severa. • Presencia de lesiones necroinflamatorias y/ o fibrosis. Estadio de fibrosis entre 2 y 4. • Aumento de ALT entre 2 y 10 veces el LSN. • Índice de actividad histológica superior a 6. La progresión a cirrosis puede oscilar entre el 2% y 30% a los 20- 25 años del diagnóstico.

  9. PRONÓSTICO

  10. Pronóstico. • Sexo masculino, coinfección por VIH y el alcoholismo son factores negativos. • Sexo femenino, edad temprana en el momento de la infección, parecen disminuir riesgo de progresión a cirrosis. • Ni el genotipo ni la concentración viral influyen en la progresión de la enfermedad. • En el hepatocarcinoma, anti-VCH hasta en 75 %.

  11. Pronóstico. • Vía de contagio de la infección. • El pronóstico de la hepatitis C adquirida en comunidad ( drogadicción, personal sanitario, …) es mejor que el de la adquirida por vía transfusional. • Seef y cols. Seguimiento de 42 años, solo había fallecido el 6 %. • Otros autores. Seguimiento de 25 años: evolución a cirrosis en el 6 % adquiridos en comunidad de los casos frente a 20 % de los adquiridos postransfusional.

  12. PARÁMETROS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA.

  13. Respuestaal tratamiento • Definición de respuesta: • criterios bioquímicos: transaminasas normales. • criterios histológicos: mejoría en el índice de actividad inflamatoria o fibrosis hepática. • criterios virológicas: rna-vhc θ. • este es el más usado • a los 6m = vsr. (respuesta vírica sostenida)

  14. Tipos de respuesta: • Respuesta completa al finalizar tto (<3m): • Enz N, RNA Θ • Respuesta completa sostenida (>6 m): • Enz N, RNA Θ95% VSR a los 5 años. • Ruptura de respuesta: • Durante el tratamiento después de N enz  nuevo aumento de enz y RNA + • Falta de respuesta al tto: • NO RNA Θ ni Enz N a los 6m de tto.

  15. Evaluación de la respuesta. Respuesta histológica. • Mejoría histológica. Terapia combinada. • Actividad inflamatoria mínima. • Disminución en el grado de fibrosis. • Si se decide biopsia postratamiento: 18meses. • Diferentes estudios. Media de seguimiento: 7´8 a. • Desarrollo de cirrosis en 27´6 % • Fallecimiento por enfermedad hepática 5´1 %. • Anti- VCH en el 75% casos de hepatocarcinoma.

  16. Evaluaciónde la respuesta.

  17. Evaluación de la respuesta. Respuesta bioquímica. • 20 % transaminasas normales: VCH RNA detectable en suero. • Revisiones cada 6meses. • Si reactivación: nuevo ciclo de terapia antiviral. • Si respuesta completa sostenida: revisión analítica anual durante 5años.

  18. Factores predictivos de respuesta Basales: • Genotipo: 1 respuesta 40%, 2 y 3 90% • Carga viral: > 2.000.000 copias/ml peor px • Grado de lesión histológica: cirrosis peor px • Sexo: mujeres mejor px • Peso corporal: alto peor px Durante el tratamiento: • Negativización precoz o descenso rápido del RNA: • EVR  respuesta virológica temprana (disminución del RNA + de 2 logaritmos durante las primeras 12 sem  predicción de VSR  continuar tto) • Cumplimiento del tto: ef. adv, mala tolerancia

  19. TRATAMIENTO CON INTERFERÓN + RIBAVIRINA

  20. Tratamiento de la VCH con Interferón más Ribavirina. • Incremento en 2 ó 3 veces la probabilidad de respuesta completa sostenida con respecto con la monoterapia de IFNα. • Demostración en tres grandes estudios controlados. • IFNα dosis de 3 MU 3 veces por semana, sc + Ribavirina según el peso del paciente. • 1200 mg si más de 75 kg. • 1000 mg si menos de 75 kg. • 2 dosis diarias vo ( comprimidos de 200 mg)

  21. Interferón más Ribavirina. • Poynard. • McHutchison. • Reichard. • 555 pacientes tratados con IFNα y Ribavirina durante 6 meses • 281 pacientes tratados solo con IFNα en igualdad de condiciones.

  22. Interferón más Ribavirina. Eficacia global. Respuesta sostenida

  23. Interferón más Ribavirina. • Pacientes sin tto previo: terapia de elección es la combinación de IFNα + Ribavirina. • Mismos autores: comprobar la influencia de la carga viral y el genotipo en la respuesta de la terapia combinada.

  24. Interferón más Ribavirina. • Eficacia según los diferentes serotipos.

  25. Interferón más Ribavirina. Eficacia según los diferentes serotipos. - 6 serotipos.producen infecc indistinguibles desde un punto de vista clínico e histológico. - Genotipo 1b. Responden peor al tto. Menor tasa de respuesta sostenida. Es el más patógeno, y el más prevalente en pacientes con cirrosis.

  26. Actitud terapéutica. GENOTIPOS 1,4,5 GENOTIPOS 2y 3 IFNα+ ribavirina IFNα+ ribavirina 3MU/TVS+1000-1200mg 3MU/TVS+ 1000-1200mg 24sem 24sem VCH RNA+ VCH RNA- VCH RNA +ó - Interrumpir Mantener terapia 48sem Interrumpir * *Considerar prolongación terapia a 48sem si VCH RNA – pero hay otros factores de mal pronóstico.

  27. Eficacia según los diferentes serotipos. • Pero hay q tener cautela: hay otros factores q interfieren en la eficacia del tto. • Tiempo transcurrido de infecc. • Edad del paciente. • Diferentes estudios han demostrado: misma actitud terapéutica para pacientes con genotipos 4 y 5 q para pacientes con genotipo 1.

  28. INTERFERON PEGILADO EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRONICA

  29. ¿¿ QUÉ ES ELPEGINTERFERON?? • INTERFERONα + POLIMEROpolietilenglicol • - Absorcion mantenida • - Menor aclaramiento renal e intracelular • - Mayor resistencia a la degradación proteolitica Mayor vida media 1 DOSIS / SEMANA ¿ Que otros beneficions hay frente a INF no pegilado?

  30. Estudio Randomizado: PegINFα-2b+RIB vs INFα-2b+RIB • * OBJETIVOS: -PegINF+RIB a diferentes Do vs INF+RIB -Indentificar Farctores Predictores de SVR para PegINF+RIB • SELCCIÓN PACIENTES: • Adultos sin tto • RNA VHC+ en RCP • Biopsia hepatica con hepatitis cronica >1año • ALT>Normal • Alteraciones hematologicas y bioquimicas • Exclusion de ciertas patologías

  31. Reparto randomizado y estratificado por genotipo e histologia

  32. * Ambos farmacos se toman el mismo tiempo ( 48 sem ) • * Seguimiento de los paciente 24sem postratamiento. • * Alteraciones del tto si efectos 2ios importantes. • * Control durante y post tto • Test hematológicos y Bioquímicos • RNA VHC por PCR • 2ª Biopsia hepática a las 24sem de finalizar el tto • * Valoración eficacia • VSR • AP: test Knodell • * ANALISIS: • 1º/ Altas Do PegINF+RIB vs INF+RIB Diferencias Significativas • 2º/ Bajas Do PegINF+RIB vs INF+RIB

  33. - Mejor SVR para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 47%) • Beneficio aparentemente mejor para el genotipo1. • - Respuesta BQ ( ALT ) similar en los 3grupos (65%,63%,69%) al finalizar el tto. • Las tasas de respuesta sostenida de ALT es mayor para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 48%, 48%) • - Pocas tasas de recaída tras SVR en los 3grupos (18%, 16%, 14%)

  34. - • Disminución de Inflamación en todos los grupos. • Mayor en SVR ( 90% ) • No respondedores ( 44% ) • Disminución de Fibrosis ( 20% )

  35. P < 0,0001 • * VARIABLES ASICIADAS CON RVS: • - Genotipo • - Base de carga viral • - Peso Corporal de base • - Edad • - Sexo • - Ausencia de cirrosis • Cirrosis ??? ( solo 5-7% pac  insuficiente para relacionar ) • Ausencia de puentes de fibrosis/cirrosis P < 0,01 P < 0,07 P < 0,001 Ajuste de Do INF al peso ( DelgadosRVS > PesadosRVS ) Ajuste de Do RIV al peso

  36. DOSIS RIB: • * Aumento SVR al aumentar RIB hasta 13mg/kg ( 800mg ) • Ligero aumento entre 13 – 15mg/kg ( 1000mg ) • No aumento <15mg/kg ( 1200mg ) • Rango adecuado de Seguridad y Eficacia 11-15mg/ kg • *Ajuste Do RIB al peso • Aumento SVR en todos grupos con RIB>10,6mg/kg • Genotipo1 el aumento SVR es mayor para el grupo de Altas Do PegINF

  37. * EFECTOS SECUNDARIOS: • - Sintomas Influenzae-like: • Altas Do PegINF > INF • - ReaccCutanea Local a la inyección: • PegINF > INF ( monoterapias) • - Anemia por RIB: • Igual los 3grupos • Si Hb<100g/l (13%INF) modificar Do • Neutropenia(18%PegINF)modificar Do • - No aumento significativo de ALT (3%,2%,1% de los casos 2xNormal) • -Si RIB>10,6mg/kg efectos similares (astenia, perdida peso,nauseas, alopecia pueden ser mas frec) • Modificación Do > con PegINF (49%) (neutropenia) vs 34%INF • Fin del tto igual con PegINF q INF (14%) • Hb<100g/l ni mas frec ni mas grave con Altas Do Peg INF+RIB<10,6mg/kg

  38. * INTERPRETACIONES: • - Terapia standard inicial VHCcr INFα2b+RIB x 48sem SVR 47% • - Nuestro estudio PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem)+RIB x 48sem >SVR 54% • - La respuesta aumenta al aumentar RIB hasta unos 13mg/kg Rango de eficacia y seguridad 11-15mg/kg (10,6mg/kg –1200mgkg)

  39. CONCLUSIONES • - El perfil de seguridad fue similar • - Recaidas algo menores • - Mayor beneficio de Altas Do en genotipo1 • Respuesta para genotipo (2 y 3 similar y alta ) • -Efectos 2ios similares. • modificacion tto > PegINF (neutropenia). • Mas efectos Influenza-like con PegINF a Altas Do. • - Ajuste de Do al peso: • Las mejores respuestas de PegINF a Altas Do en RIB>10,6mg/kg (800mg/d)

  40. La mejor terapia para el tto inicial de Hepatitis C cronica para este estudio: PegINFα2b(1,5microgr/kg/sem) + RIBAVIRINA (800 mg/d) La mejora de respuesta + mejora en al administracion (1Do/sem) SUSTITUIRÁ al TTO ESTÁNDAR ( INFα2b+RIB)

  41. Otros estudios: 44% Distribución de genotipos homogeneos en 3grupos • 1: PegINFα2a/sem + Placebo • 2: Tto estándar ( 3Do INF/sem + RIB ) • 3: PegINFα2a/sem + RIB 48semanas de tto + 24sem post tto 56% * Según Genotipo y Carga Viral: 81% los que mejor responden 46% los que peor responden Todos mejoran significativamente con PegINFα * Gen 1, 2, 3 con mucho y poca carga viral  Mayor dificultad, pero mejora de forma notable

  42. 2 log o RNA no detectable N=131 25,6% ¿Qué pacientes responderán al tto? VPP N=273 71,8% RVS N=380 74,4% Sí N=107 28,2% No RVS Semana 12 N=511 RVS N=0 0 % No VPN N=131 100% No RVS

  43. CONCLUSIONES EN LA APLICACIÓN DEL TRATAMIENTO

  44. INDICACIÓN DEL TTO • Indicación limitada porque: • Progresión habitualmente lenta de la enfermedad. • Fármacos: • con importantes Ef. Adv. • costosos. • con efectividad limitada. • INDIVIDUALIZACIÓN

  45. ¿A quién tratamos? Pacientes que cumplan los 4 criterios: 1. Serología positiva para VHC. 2. Carga viral positiva (ARN con PCR) 3. Aumento de enzimas hepáticas (> 1.5) 4. BIOPSIA HEPÁTICA: demuestre fibrosis o necrosis e inflamación moderada • NO necesario lesión hepática grave para inicio de tto • Lesión inflamatoria mínima o muy leve  progresión lenta  seguimiento (enzimas y biopsia hepática /5años) en espera a tto menos tóxico y más efectivo.

  46. RESTRICCIONES DEL TTO • Serología+, carga viral+, aumento de enzimas hepáticas, biopsia hepática de cambios mínimos  ESPERAR. • Serología+, carga viral+, enzimas hepáticas N, biopsia hepática N o cambios mínimos  NO • Cirrosis - descompensada  NO - compensada  tto ?? • ADVP o bebedores importantes  NO • <18 años o >65 años  tto? No suficientes ensayos. • Analítica: Hb: ♂ <13 y ♀ <12 mg/dl. Leucos < 3000/mm3. Neutrof < 1800/mm3. Plaq < 80000.

  47. Enfermedad hepática avanzada (ascitis, varices esofágicas, encefalopatía hepática) • Cardiopatía isquémica. • Insuficiencia renal. • Enfermedad psiquiátrica previa: ideas o intentos de suicidio, crisis epilépticas… • Enfermedades autoinmunes • Evitar embarazo  anticonceptivos ♀ y ♂ durante el tto y hasta 6m después. También contraindicada la lactancia (RIB es embriotóxica y teratogénica)

  48. Contraindicación de RIB  monoterapia con PEG o INF (sin RIB): • I. renal (Cr > 1.5 mg/dl)  bajar Do de PEG. • Anemia. • Talasemia u otras hemoglobinopatías. • Enfermedades cardiovasculares: arritmias, angina, by pass coronario IAM < 12m. • No cumplimiento o seguimiento del tto.

  49. RÉGIMEN TERAPÉUTICO • Terapia combinada (de elección): • INF + RIB. • PEG + RIB • Monoterapia (si contraindicación de RIB): • INF. • PEG.

  50. Terapia combinada: 1. PEGINTERFERÓN + RIB: de elección 2. INTERFERÓN + RIB: pacientes que no toleran PEG.

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