American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005;192: 747-52

1. Estudo prospectivo randomizado de amadurecimento cervical em paciente com misoprostol oral gradual vs misoprostol vaginalProspective randomized clinical trial of inpatient cervical ripening with stepwise oral misoprostol vs vaginal misoprostol American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005;192: 747-52 Iris Colón, MD, Kaytha Clawson, MD, Kennith Hunter, DPA, Maurice L. Druzin, MD, M. Mark Taslimi, MD. Clube de Revista – Alto Risco HRAS / Internato em Obstetrícia ESCS Orientadora: Dra Lucila Nagata Estudantes: Alessandra Severiano Izabel Souto www.paulomargotto.com.br 24/12/2010

2. Introdução • Indução de trabalho de parto é opção terapêutica quando os benefícios do parto superam os riscos da continuidade da gestação. • A falta de um adequado amadurecimento cervical é um obstáculo conhecido para indução bem sucedida e trabalho de parto rápido. • Um dos agentes mais amplamente utilizados para o amadurecimento cervical é o misoprostol, um éster metílico sintético da prostaglandina E1.

3. Introdução • Administração vaginal, bem como oral, do misoprostol tem sido utilizada, mas a dose ideal de misoprostol oral ainda não foi estabelecida. • Misoprostol oral em altas doses, 100µg ou 200µg a cada 3-6 horas, mostrou ter a mesma eficácia do misoprostol vaginal, mas taxas mais elevadas de anomalias da contratilidade uterina e efeitos colaterais maternos.

4. Introdução • Misoprostol oral é atrativo, por ser barato e estável à temperatura ambiente, tendo potencial para proporcionar maior satisfação da paciente devido a sua administração não invasiva. Além disso, a possibilidade de extravio é eliminada. • Estudos anteriores mostraram uma rápida absorção do misoprostol oral, com pico de concentração plasmática de 34 ± 17 minutos. Em contraste, picos de misoprostol vaginal ocorrem em 80 ± 27 minutos, declinando mais lentamente. • Nossa hipótese é que o aumento gradual da dose de misoprostol oral (50µg seguido de 100µg) seria tão eficaz para o amadurecimento cervical quanto o misoprostol vaginal na dose de 25 µg a cada 4 horas, aprovada pelo ACOG (American Congress of Obstetricians and Gynecologists), sem aumento nas taxas de hiperestimulação.

5. Objetivo • O objetivo deste estudo foi comparar a eficácia e segurança do misoprostol oral gradual vs misoprostol vaginal para amadurecimento cervical antes da indução do trabalho de parto.

6. Material e métodos • Ensaio clínico prospectivo, randomizado, realizado no Hospital Lucile PackardChildren's da Universidade de Stanford. • Este hospital serve como um centro de referência do norte da Califórnia para gestações de alto risco. • As pacientes foram recrutadas a partir de 03 de março de 2003 até 25 de julho de 2004. • O estudo foi aprovado pelo InstitutionalReviewBoard, e foi obtido consentimento informado de cada participante.

7. Material e métodos • Critérios de inclusão incluíram: • pacientes entre 32 e 42 semanas de idade gestacional internadas para indução do trabalho de parto devido a complicações obstétricas ou clínicas, • índice de Bishop menor ou igual a 6, • membranas intactas ou rotas, • apresentação cefálica, • freqüência cardíaca fetal (FCF) em padrão tranquilizador.

8. Material e métodos • Critérios de exclusão: • padrão alterado da freqüência cardíaca fetal; • qualquer contra-indicação para o trabalho de parto e /ou parto vaginal (placenta prévia, vasa previa, herpes genital ativo); • cicatriz uterina, suspeita de descolamento prematuro da placenta com o padrão anormal da FCF; • dilatação cervical ≥ 4 cm; • contrações uterinas ≥ 3/10’; • importante doença cardíaca materna, renal ou hepática; • glaucoma materno; • hipersensibilidade ao misoprostol ou análogos da prostaglandina.

9. Material e métodos • Mulheres atribuídas ao braço de tratamento com misoprostol oral de forma gradual receberam 50µg, inicialmente, seguidos de 100µg cada 4 horas, até 4 doses. • Aquelas atribuídas ao braço de misoprostol vaginal receberam 25µg a cada 4 horas, até 4 doses. • Todas as mulheres tinham monitorização eletrônica da FCF e das contrações uterinas. • As doses subseqüentes de misoprostol foram recusadas se a atividade uterina estivesse adequada (≥3 /10’) ou Escore Bishop ≥ 8, ou início da fase ativa. • Se necessário, a ocitocina era iniciada 4 horas após a última dose de misoprostol. • Amniotomiafoi utilizada livremente a critério dos obstetras

10. Material e métodos • Os padrões de contratilidade uterina e os traçados de monitorização da FCF foram avaliados após o parto pela primeira autora, que era cega para o grupo de atribuição. • Taquissistoliafoi definida como > 5 contrações/10’ por 2 períodos consecutivos de 10 minutos. • Hipertonia foi definida como uma contração única com duração superior a 2 minutos. • Síndrome de hiperestimulação foi definida como a taquissistolia ou hipertonia com alterações da FCF. • alterações da FCF consideradas: desacelerações tardias, desacelerações variáveis graves, desacelerações prolongadas, taquicardia ou a variabilidade da FCF reduzida, tal como definido pelo NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopmentResearchPlanning Workshop

11. Material e métodos • O desfecho primário foi o intervalo entre a primeira dose de misoprostol e o parto. • O cálculo do tamanho da amostra (n = 194) foi baseado em um alfa de 0,05 e um beta de 0,20 para detectar uma diferença de 4 horas. • Os desfechos secundários foram a incidência de taquissistolia, hipertonia e síndrome de hiperestimulação; parto vaginal no prazo de 24 horas, a taxa de cesariana, satisfação da paciente e os resultados neonatais. • Efeitos colaterais do tratamento e a satisfação da paciente foram avaliados por pesquisas realizadas na enfermaria após o parto.

12. Material e métodos • As análises estatísticas foram realizadas utilizando o teste X2, teste exato de Fisher, regressão linear, teste t Student, e análise de variância (analysis of variance - ANOVA). • SPSS para Windows, versão 12.0 (SPSS Corporation, de Chicago, III) foi o software utilizado para todos os cálculos estatísticos.

13. Resultados • Um total de 212 mulheres foram incluídas no estudo: oito foram excluídas por não preencherem os critérios de inclusão. • Das 204 mulheres incluídas, 93 (45,6%) receberam misoprostol oral, e 111 (54,4%) receberam misoprostol vaginal.

14. Resultados • Características demográficas da população estudada: • Os grupos foram semelhantes em relação à idade materna, idade gestacional, etnia e índice de Bishop (≤2). • Havia mais mulheres nulíparas no grupo vaginal.

15. Resultados • Indicações para a indução: • Semelhantes entre os grupos. • As mais comuns foram pós-datismo e hipertensão.

16. Resultados • Intervalo médio da primeira dose de misoprostol até o parto: • Não houve diferença significativa nos grupos de misoprostoloral e vaginal. • Entre as mulheres que deram a luz via vaginal, não houve diferença no número de partos no prazo de 12 horas e 24 horas entre os 2 grupos.

17. Resultados • O número médio de doses de misoprostol dado foi maior no grupo de uso oral => 1,84 ± 0,8 (oral) e 1,55 ± 0,7 (vaginal) (P <0,01). • Indicações mais comuns para a supressão de uma dose subseqüente => contrações adequadas (55,9%) ou trabalho de parto ativo (31,4%). • Ocitocina foi iniciada em 97,8% mulheres no grupo oral, e em 97,3% mulheres do grupo vaginal (P = NS).

18. Resultados • Os tipos de parto diferiram significativamente (P <0,05) entre os grupos: • foram mais submetidos à cesariana as pacientes do grupo de uso vaginal.

19. Resultados • Indicações de parto cesariana: • Não houve diferenças significativas entre os grupos. • Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos quanto ao número de doses de misoprostol administradas antes da cesareana: • Das pacientes do grupo de uso vaginal, a maioria (63,9%) não receberam a segunda dose, já que tinham atividade uterina adequada (3/10’). • Das pacientes de uso vaginal que receberam 1 única dose de misoprostol, 60,9% foram submetidas cesariana por falta de progressão.

20. Resultados Ocorrência de metrossístoles, hipertonia, ou hiperestimulação: não houve diferenças significativas. Efeitos colaterais do tratamento e as complicações do parto: foram semelhantes entre os grupos.

21. Resultados • Grau de satisfação: 98,5% das mulheres no grupo oral e 98,8% no grupo vaginal estavam satisfeitos com sua experiência durante a indução do trabalho de parto. • Resultados perinatais: não houve diferença estatística, exceto em escores de Apgar <7 no 1º minuto => 14,4% (vaginal) vs4,3% (oral) (P<0,05).

22. Conclusões • Vários estudos têm mostrado que o misoprostolé um agente efetivo para o amadurecimento cervical e indução do parto, contudo a dose ideal de misoprostol oral não foi estabelecida.  • Objetivo deste trabalho => estudar a eficácia de um novo regime de dose de misoprostol oral (50 mcg seguido por 100 mcg), em comparação com o uso vaginal (25 mcg) a cada quatro horas. • Comprovada eficácia do misoprostoloral • Hipótese de que este esquema de uso gradual seria tão eficaz quanto o misoprostol vaginal, sem aumentar a taxa de complicações. 

23. Conclusões • O misoprostoloral gradual parece ser tão eficaz como o misoprostol vaginal para amadurecimento cervical antes da indução do parto. •  O intervalo médio da primeira dose para o parto vaginal foi similar entre os grupos, e o mesmo número de mulheres em cada grupo do estudo atingiu o parto vaginal em 24 horas.  • Houve uma baixa incidência de hiperestimulação em ambos os grupos (oral: 2,2% ; vaginal: 5,4% ; P = NS). • O uso oral tem sido bem tolerado, sem aumento de efeitos colaterais maternos em comparação com o uso vaginal.

24. Conclusões • Houve uma menor taxa de cesariana em mulheres que receberam o esquema oral: • A única característica que foi encontrado para explicar essa diferença foi o número de doses de misoprostoladministradas antes do parto. • Interpretação do estudo : as pacientes toleraram a dose inicial de 50µg por via oral melhor do que a dose de 25µg vaginal.  • Adose inicial vaginal pode ter sido menos eficaz em seu objetivo primário de maturação cervicaJ. • É provável que a dose oral inicial de 50µg preparou o colo e o útero para tolerar mais doses de misoprostol, e isso resultou em uma maior taxa de parto vaginal. • Outras hipóteses para explicar a menor taxa de cesariana no grupo oral incluem um efeito relacionado à dose ou biodisponibilidade, mais eficaz para preparar o miométrio para responder à ocitocina.

25. Conclusões • Limitação do estudo: não foi um estudo cego, o que pode apresentar influência na conclusão. • Misoprostol oral gradual parece ser tão eficaz como o misoprostol vaginal para amadurecimento cervical, com baixa incidência de hiperestimulação, sem aumento de efeitos colaterais, elevada taxa de satisfação dos pacientes e menor taxa de cesariana. 

26. Abstract • Abstract • OBJECTIVE: The purpose of this study was to compare the efficacy and safety of stepwise oral misoprostol vs vaginal misoprostol for cervical ripening before induction of labor. • STUDY DESIGN: Two hundred and four women between 32 to 42 weeks of gestation with an unfavorable cervix (Bishop score < or = 6) and an indication for labor induction were randomized to receive oral or vaginal misoprostol every 4 hours up to 4 doses. The oral misoprostol group received 50 microg initially followed by 100 microg in each subsequent dose. The vaginal group received 25 microg in each dose. The primary outcome was the interval from first misoprostol dose to delivery. Patient satisfaction and side effects were assessed by surveys completed after delivery. • RESULTS: Ninety-three (45.6%) women received oral misoprostol; 111 (54.4%) received vaginal misoprostol. There was no difference in the average interval from the first dose of misoprostol to delivery in the oral (21.1 + 7.9 hrs) and vaginal (21.5 + 11.0 hrs, P = NS) misoprostol groups. The incidence of hyperstimulation in the oral group was 2.2% vs 5.4% in the vaginal group, P = NS. Eighteen patients in the oral group (19.4%) and 36 (32.4%) in the vaginal group underwent cesarean section (P < .05). This difference was attributed to better tolerance of more doses of misoprostol by the women in the oral group. There was no difference in side effects (nausea, vomiting, diarrhea, shivering) between groups. Fourteen percent of women in the vaginal group versus 7.5% in the oral group were dissatisfied with the use of misoprostol (P = NS). • CONCLUSION: Stepwise oral misoprostol (50 microg followed by 100 microg) appears to be as effective as vaginal misoprostol (25 microg) for cervical ripening with a low incidence of hyperstimulation, no increase in side effects, a high rate of patient satisfaction, and is associated with a lower cesarean section rate.

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