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胃癌化疗的优化和个体化选择

胃癌化疗的优化和个体化选择. 福建医科大学附属协和医院 林 小 燕. 胃癌：流行病学. 在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位 我国发病率、死亡率居首位 发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势. 胃癌患者预后 —5 年生存率. 进展期胃癌需全身治疗. Cancer 2000,88:921-32. 检测 >15 个淋巴结. 21 世纪临床医学界公认的趋势. 循证医学 诊疗规范化 诊疗个体化. 胃癌化疗的目标. 新辅助化疗降低肿瘤分期，提高 R0 切除率

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胃癌化疗的优化和个体化选择

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  1. 胃癌化疗的优化和个体化选择 福建医科大学附属协和医院 林 小 燕

  2. 胃癌：流行病学 • 在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位 • 我国发病率、死亡率居首位 • 发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 • 胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势

  3. 胃癌患者预后—5年生存率 进展期胃癌需全身治疗 Cancer 2000,88:921-32 检测>15个淋巴结

  4. 21世纪临床医学界公认的趋势 • 循证医学 • 诊疗规范化 • 诊疗个体化

  5. 胃癌化疗的目标 • 新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率 • 辅助化疗降低复发率，提高生存率 • 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量

  6. 胃癌化疗面临的困惑 • 如何来评价目标的实现？ • 如何来平衡化疗的“利”和“弊”？ – 疗效 vs 毒性 • 如何来制定化疗方案？ –药物的选择 –单药 vs 联合（两药或三药） - 疗程 • 是否有生物标志物可以预测疗效？

  7. 新辅助化疗/围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式!

  8. 新辅助化疗的适应征 • 新辅助化疗的目标： • 实现肿瘤降期；提高手术切除率 • 减少术后复发转移 • 延长患者生存期 • 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 • 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）

  9. 新辅助化疗药物及方案的选择 • 来源于晚期胃癌化疗：非单药！ • 高效、低毒：降期、安全 • 手术根治性切除率高 • 循证医学证据 • 个体化

  10. Magic Study: 围手术期 ECF化疗 可切除的远端食道和胃腺癌 R A N D O M I Z E 手术 ECF X3 ECF X3 N = 250 N = 253 手术 入组时间: 1994·7-2002·4 Cunningham et al NEJM 2006

  11. R0 切除 - ITT 169/250 166/253 R0 切除率 - ITT 68% 66% 0.64 MAGIC: 术前ECF化疗是否提高切除率? 术前 ECF N = 250 单纯手术 N = 253 P 中位术前治疗时间 99 天 14 天 接受手术患者 219 240 R0 切除 169 166 R0 切除率 79% (169/219) 70% (166/240) 0.03

  12. MAGIC: 无进展生存时间* 1.0 0.9 Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81) 0.8 0.7 0.6 Progression-free Survival rate 0.5 0.4 0.3 *包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡 Events Total 0.2 CSC 163 250 0.1 S 190 253 0.0 0 12 24 36 48 60 72 Months from randomisation Patients at risk 159 CSC 250 99 68 46 32 23 S 253 124 57 42 28 15 8

  13. MAGIC: 总体生存期 1.0 Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93) 0.9 0.8 0.7 0.6 Survival rate 0.5 0.4 0.3 Events Total 149 250 CSC 0.2 S 170 253 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 Months from randomisation Patients at risk CSC 250 168 111 79 52 38 27 S 253 155 80 50 31 18 9

  14. MAGIC: 结论 • 可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗: • 明显提高无进展生存时间 • 明显延长总体生存期 Cunningham et al NEJM 2006

  15. 可切除胃癌围手术期化疗patient data-based metaanalysis:CT+S vs S • 从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年 • CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 • 转化为5年绝对生存率提高4% • R0切除率67% vs 62% P=0.03 P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512

  16. 新辅助化疗评价及手术时机 • 首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 • 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周 • 新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.

  17. 新辅助化疗推荐方案及疗程 • 应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有： • ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） • 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 • 术前化疗周期数为2-3周期（2B） • 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行

  18. 术后辅助化疗

  19. 辅助化疗循证医学 • 胃癌术后辅助化疗的争议已久 • 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析） • 早年研究对辅助化疗多趋向于否定， 近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定

  20. 08年最新辅助化疗Meta分析 病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅助化疗组: 2441 术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果: 3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.80–0.90 ) DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.77–0.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 3~4级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论: 胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率 --European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002 European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.   

  21. S-1 在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC） 1,059 名II/III期患者 胃癌术后 随 机 化 S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year observation Sakuvamoto et al, NEJM 2007

  22. S-1 在胃癌的辅助治疗 Sakuvamoto et al, NEJM 2007

  23. 5FU/LV 5FU/LV 281例 入选标准: 5FU/LV 5FU/LV x 2 RADIATION 4,500 cGy/28d Resected Stage IB- I VM0 Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma OBSERVATION 275例 术后辅助放化疗INT-0116研究设计 随机 大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌; 69%为T3~4 期; 85%有淋巴结转移；D0和D1占90% Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.

  24. 化放疗 50% 41% (P<0.001) 仅手术 总生存率：INT 0116 Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001

  25. 48% 31% (P<0.001) 无复发生存率：INT 0116 Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001

  26. 观察组 治疗组 局部 51（19%） 21（7%） 区域 126（46%） 76（27%） 远处 32（12%） 36（13%） INT 0116复发情况 复发部位

  27. INT0116与ACTS-GC试验结果对比

  28. 韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析 随 机 化 XP:希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程 D2 根治胃癌 XP:2 疗程 希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy5周 XP:2 疗程 • 主要终点: 3年无病生存率 • 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 • 458 例患者随机化 Lee, et al. ASCO GI 2009

  29. 韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件 Lee, et al. ASCO GI 2009

  30. 韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件 Lee, et al. ASCO GI 2009

  31. 韩国 III期试验 (ARTIST): 结论 • 胃癌术后XP化疗可以耐受； • 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性； • 大部分患者完成了计划的术后治疗； • 无病生存结果将在 2011年公布； Lee, et al. ASCO GI 2009

  32. 术后辅助化疗 • 目前术后辅助化疗尚未达成共识 • 适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵） • 国内推荐方案： • ECF（ECX/EOX/EOF？) • 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 • 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?） • 卡培他滨、S1单药

  33. 术后辅助化疗基本原则 • 术后辅助化疗开始时间： • 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周 • 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 • 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。 • 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 • 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。

  34. 胃癌术后辅助化疗的疗程 • 尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 • 由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 • 以6月为合适? • 最长不超过12月？

  35. 术后放化疗 • 术后放化疗目的：减少局部复发 • D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。 • D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨

  36. 晚期胃癌的姑息化疗

  37. 晚期胃癌的姑息化疗 • 治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS • 适应证：可能从全身化疗中受益者 • 基本条件： • KPS评分≥60 • 预期寿命≥2个月 • 重要脏器功能、血液生化学检查基本正常 • 禁忌证： • 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者； • 伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等； • 生化、血液学检查存在禁忌症者

  38. 进展期胃癌三联方案 • 之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案

  39. REAL-2: 试验设计 随机化 Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF) Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX) 未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002) Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF) Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX) Cunningham et al. NEJM 2008

  40. REAL-2: 疗效（Efficacy） Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017

  41. REAL-2: 总生存* 卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU 奥沙利铂非劣效于顺铂 Estimated probability Estimated probability Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490) 1.0 1.0 Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484) 0.8 0.8 0.6 0.6 HR=0.86 (95% CI: 0.80–0.99) HR=0.92 (95% CI: 0.8–1.1) 0.4 0.4 0.2 0.2 9.6 10.9 10.0 10.4 0.0 0.0 12 24 36 60 72 0 12 24 36 0 48 Months Months *Per protocol population Cunningham et al. NEJM 2008

  42. REAL-2: 生存获益* – ECF vs EOX Estimated probability 1.0 0.8 0.6 HR=0.80 (95% CI: 0.66–0.97)Log-rank p=0.02 0.4 0.2 9.9 11.2 0.0 0 12 24 36 Months *ITT population Cunningham et al. NEJM 2008

  43. REAL 2: 安全性 • 综合各项安全指标，EOX相对最好 Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017

  44. REAL-2结论 • 奥沙利铂可以替代顺铂 • 卡培他滨可替代5-FU • EOX较ECF提高生存 • EOX 是治疗进展期胃癌的新标准 Cunningham et al. NEJM 2008

  45. 三药和两药方案的直接比较V-325 III 期试验: DCF vs FP • 首要目的: DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP 结果 (DCF vs FP) • TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p<0.001 • 总生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02 但是… • ¾级不良事件 • 全部: 69% vs 59% • 中性粒细胞减少: 82% vs 57% • 复杂的中性粒细胞减少: 29% vs 12% 多西紫杉醇l + 顺铂 + infused 5-FU (DCF) 未经治疗的 进展期胃癌(n=445) 未经治疗的 进展期胃癌(n=445) 未经治疗的 进展期胃癌(n=445) R R R 顺铂 + infused 5-FU (FP) Van Cutsem et al. JCO 2006

  46. 多西紫杉醇每周方案: ATTAX一项 II期随机试验 Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF) 未经治疗的 进展期胃癌 R Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d1–14 q3w (DX) • DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案 Tebbutt et al. ASCO 2007

  47. a randomized phase ן ן trial of theSwiss Group for Clinical Cancer Research. ECF vs DC vs DCF Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.

  48. A randomized phase study in Germany 研究对象：初治的晚期胃腺癌 Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al; J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501

  49. 紫杉醇 VS 多西紫杉醇 phase Ⅱtrial in combination with infusional 5-fluorouracil. Result: PF DF p-value RR 42% 33% 0.53 OS 9.9m 9.3m 0.42 grade3/4 toxicities 68% 85% 0.09 Global quality of life; similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PF Conclusion: Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles. 多西紫杉醇 + 5-FU ( DF) 未经治疗的 进展期胃癌(n=77) R 紫杉醇+ 5-FU ( PF) Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb; 17(2):225-9

  50. SPIRITS 试验: PFS Estimated probability 1.0 0.8 0.6 HR=0.57 (95% CI: 0.44–0.73)Log-rank, p<0.0001Median follow-up: 34.7 months 0.4 0.2 4.0 6.0 0.0 6 0 12 18 24 30 36 42 48 54 Months Koizumi et al. Lancet Oncol 2008

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