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Dr. Jaime del Barrio @ jaime_delbarrio

La Medicina Personalizada Motor de cambio. Dr. Jaime del Barrio @ jaime_delbarrio. Medicina Personalizada. Transcriptómica. Bioinformática. Investigación traslacional. Biología de Sistemas. 4P. Medicina Individualizada. Farmacogenética. Firma genética.

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Presentation Transcript


  1. La Medicina PersonalizadaMotor de cambio Dr. Jaime del Barrio @jaime_delbarrio

  2. Medicina Personalizada Transcriptómica Bioinformática Investigación traslacional Biología de Sistemas 4P Medicina Individualizada Farmacogenética Firma genética Estudios de Asociación a Escala Genómica (GWAS) Next-generation sequencing (NGS) Test Genético CGH-arrays Metabolómica Medicina Genómica Farmacogenómica Biomarcador Exoma Proteómica

  3. Fase de descubrimiento Tests preclínicos Fase I Fase II Fase III Fase IV Post-Comercialización 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Revisión AARR/ aprobación Años I+D del medicamento TiempoInvertido en Descubrimiento y Desarrollo 10 años: 800 -1000 millones de $

  4. El Genoma Humano: un cuadro dinámico El PGH irrumpe en la historiaPara quedarse 98-99% ADN no codificante 1-2% ADN codificante ( ̴ 20.000 genes) Encyclopediaof DNA Elements Múltiplesniveles de variación Secuencia, estructura, regulación (expresión)… Cifras • ~ 20.000 genes • > 3.200 millones de pares de bases (Mb) • > 17.000.000 SNPs (2009) • > 100.000 inserciones/deleciones • > 10.000 copynumbervariant (CNVs) • > 100.000 genomas individuales completos secuenciados en el mundo (2012)

  5. Medicina ? Futuro Biología de sistemas Hoy Medicina Molecular Inmunología Oncología 1970 Transplante Medicina moderna C. intensivos Microbiología Vacunación ? 1850 Medicina clásica Cirugía Sangrías Medicina antigua Tecnologías Tacto, Olfato Gusto Disección Micros-copio RayosX Análisis clínico -ómicas(ej. PCR) Bioinfor-mática Que es “Medicina Personalizada”La evolución Diseño y aplicación de intervenciones de prevención, diagnóstico y tratamiento más adaptadas al sustrato genético de cada paciente y al perfil molecular de cada enfermedad • 1200

  6. Biomarcadores Tests diagnósticos Terapias dirigidas Medicina Personalizada Hacia la Medicina Personalizada Farmacogenética Estudio de la relación entre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta a fármacos. ► Bases genéticas de las diferentes respuestas de los pacientes a un mismo fármaco Farmacogenómica Estudio de la relación entre las variaciones en las características del ADN y el ARN y la respuesta a fármacos. ► Identificación de nuevos compuestos y dianas terapéuticas mediante herramientas de análisis genómico. TranscriptómicaProteómicaFarmacogenética / FarmacogenómicaMetabolómicaEstudios de asociación a escala genómica (GWAS) Biología de sistemas

  7. Eficacia/Toxicidad Riesgo/beneficio Avances Ciencia/Tecnología Economía Coste/beneficio Impulsores de la Medicina PersonalizadaHacia un nuevo modelo de Medicina Eficacia muy variablede los tratamientos Eficiencia decrecientede la I+D farmacéutica Coste decreciente yavances de las -ómicas

  8. RAMs relacionadas con hospitalización 80 A. reumatoide Analgésicos 60 Oncología 40 20 Lundkvist et al., Fund ClinPharmacol, 2004 0 Eficacia y toxicidad variablesEl coste de la no diferenciación de los medicamentos Tasa de respuesta farmacológica (%) Spears et al., Trends Mol Med, 2001 > 100.000 muertes / año por RAMs en EE UU Lazarou et al., Lancet 1998

  9. 53 New Molecular Entities (NME) $ 47 Bn $ 17 Bn 17 1996 2007 Gasto en I+D Eficiencia decreciente de la I+D farmacéutica Fuentes: FDA/CDER, PhRMA data, Price Waterhouse Coopers analysis, Pharma 2020

  10. Un proceso ineficiente (y costoso) Tasa de éxito: 11% (fase I a registro) Terapias biológicasTasa de éxito: 24% (fase I a registro) Causas de fracaso>50% Eficacia/Seguridad Kola & Landis., Nature Rev Drug Discovery, 2004

  11. Avances tecnológicos y grandes proyectos de secuenciación (2001-2010) Thefirst of therest of us ER Mardis. Nature 470, 198-203 (2011)

  12. La secuenciación, cada vez más barata Wetterstrand KAhttp://www.genome.gov/pfv.cfm?pageID=27541954

  13. ¿Un genoma completo por 1.000$ ?El avance imparable de la secuenciación

  14. Diagnóstico tradicional en Patología Diagnóstico Genético: Cariotipo, Bª Molecular y FISH La sociedad demanda tratamientos médicos más rápidos, efectivos y con menos efectos secundarios Seguridad del Paciente Diagnóstico de biomarcadores más completo que permita la implantación de Medicina Personalizada Diagnóstico mediante genómica: Estudiar un genoma individual: Acceso a Medicina Personalizada ¡¡¡¡¡ SE SECUENCIA EL GENOMA HUMANO !!!!

  15. Biomarcador • Característica medible (del ADN, el ARN, etc) que es indicador de un proceso biológico normal, patológico, o de respuesta a una intervención terapéutica o de otro tipo • Medibles mediante técnicas de distinto tipo • Inmunohistoquímica • Hibridación in situ • Microarrays • Amplificación de ADN (PCR) • Otras Detección temprana de artritis reumatoide usando marcadores biológicos

  16. ¿Por qué son clave los biomarcadores? • Durante la fase preclínica y clínica • Conocimiento profundo de mecanismos y vías de señalización • Predicción temprana de eficacia y toxicidad • Estratificación/selección de pacientes (menor tamaño muestral) • Reducción de tiempos • Reducción de la tasa de fracasos • Rescate de compuestos/moléculas • Ahorro de costes de desarrollo • Post-autorización • Farmacovigilancia • Búsqueda de nuevas indicaciones • Mayor velocidad de adopción en segmento del mercado • Mejor adherencia al tratamiento • Mayor duración del tratamiento

  17. Tipos de biomarcadores • Diagnósticos • Clasificación de la enfermedad • Pronósticos • Predicción de la aparición y/o desarrollo de la enfermedad • Mammaprint® • Arthrosischip ® • Predictivos • Predicción de respuesta a un tratamiento concreto (eficacia) • HER2 (HercepTest) ® • Test de determinación de la mutación del KRAS • Predicción de toxicidad (ajuste de dosis) • Gen TPMT • CYP450 (Amplichip) ®

  18. Tests pronósticos - Mammaprint® • Firma de 70 genes • Pacientes con cáncer de mama localizado • Tras cirugía, riesgo de metástasis a 5 años es variable: ¿merece la pena tratar a todas las pacientes con quimioterapia? • ¿Cómo identificar a aquellas de más alto riesgo? Mammaprint®Validación en ensayo clínico prospectivo - Estudio MINDACT - Microarray in Node-negativeDiseasetoAvoidChemoTherapy - 6.000 pacientes - Adjuvant! Online vs Firma 70 genes - DMFS 5 años en pacientes “discordantes”

  19. Consecuencias del PGHBiomarcador y tratamientoespecíficoFármacos de nuevageneracióndiseñados para grupo de pacientestrasprueba molecular. Trastuzumabsólo para pacientes con cáncer de mama HER2 + (“gen conductor”): 25-30 %. Hace 12 años: mortalidad del 90% Hoy: 90 % > han cumplido 10 años libres de progresión. 19 de Noviembre de 2010 ¡¡ 10 años !! • “nunca pudimos predecir que este fármaco cambiaría de modo tan radical la vida de las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo”. • Dr. Josep Baselga, 2011 * Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009

  20. Test predictivo de toxicidad Variantes del gen TPMT en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

  21. Relationshipbetween a parentdrug and itsmajormetabolite (metabolic ratio) and theCYP2D6 genotypescausingaltered CYP2D6 activity UM: ultra rapidmetabolisers; EM: extensivemetabolisers; IM: intermediatemetabolisers; PM: poormetabolisers. Dottedbars: individualswithtwoor more gene copies; Filledbars: individualswithtwo wild-typealleles; Open bars: individualswho are heterozygousforonedeficientalleleorcarrytwoallelesthat cause reducedactivity; Stripedbars: individualswithoutanyfunctionalallele. Van der Weide J & HinrichsJJW: ClinBiochemRev2006, 27: 17-25.

  22. Diagnóstico molecular MedicinaPersonalizada Diseño y aplicación de estrategias de prevención, diagnóstico y tratamientomejoradaptadas a lasespecificidadesgenético-moleculares de cadapaciente y cadaenfermedad Cada vez más, los tratamientos se adaptarán a grupos de pacientes seleccionados definidos por marcadores moleculares Todavía hoy, casi todos los pacientes son tratados de manera similar

  23. La genómicay otrasdisciplinasasociadas en el desarrollo de fármacos Aprobación Desarrollo clínico Ciclo de vida del Medicamento Fase IV Desarrollo Preclínico Fase 0 Identificación de dianas terapéuticas Validación de dianas Fase I Fase II Fase III - Farmacogenética – Farmacogenómica - Proteómica - Inmunohistoquímica, hibridación in situ, RT-PCR - Búsqueda de biomarcadores de respuesta y toxicidad - Selección de pacientes - Desarrollo de tests diagnósticos - Genómica - Proteómica - Quimiogenómica - Interferencia de - RN

  24. ¿Podemos rescatar fármacos? Chong & Sullivan (2007) Nature

  25. Identificación de nuevas dianas Dianas terapéuticas potenciales: 130 familias de dominios proteicos > 50% de los fármacos aprobados dirigidos contra sólo 4 familias Hopkins (2006) NatureRevDrugDiscovery

  26. “ Esta es mi secuencia… ..”

  27. Genes y enfermedades Enfermedades monogénicas Enfermedades complejas Varios genes de influencia moderada + factores ambientales Polimorfismos de alta incidencia Enf. coronaria, diabetes, cáncer… "Un gen, una enfermedad" (herencia mendeliana) Varias mutaciones de baja incidencia Fibrosis quística, E. de Huntington, fenilcetonuria, …….

  28. La complejidad genómica del cáncer • Biopsia de Ca. renal y metástasis / 4 pacientes: • 69 % de la mutaciones no están en todas las muestras • Total: 118 mutaciones: • 40 ubicuas • 53 compartidas • 25 en una de las biopsias. Paugh et al. ClinPharmacolTher90, 461-6 (2011)

  29. Búsqueda sistemática de marcadores genómicos de sensibilidad Nature 483, 570-5 (2012) 639 líneas celulares de distintos tipos de cáncer. 130 compuestos antitumorales Interacción compuesto/diana

  30. CáncergástricoLa MedicinaPersonalizadaaportaunanuevaopciónterapéutica • Más de 1 millón de casosdiagnosticados en el mundocadaaño • Metástasisasociada a mal pronóstico • 16–22 % de los tumoressobreexpresan HER2 Trastuzumab y test HER2 • Trastuzumabprolonga la supervivencia en pacientes con cáncergástricometastásico HER2-positivo • Trastuzumabmásquimioterapiaprolongasupervivencia global un 37% comparado con quimioterapia sola • Test HER2 permiten identificar pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento * Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009

  31. MedicinaPersonalizada en melanoma metastásicoTerapiadirigida para pacientes con mutaciones BRAF Vemurafenib – inhibidoroncogen BRAF AprobaciónFDA (Ago´11); EMA (Feb´12) España: ?.... 2013? cobas 4800 test mutación V600 de BRAF Antes del tratamiento Después del tratamiento 15 dias Melanoma metastásico • Unos160.000 casosnuevos en el mundocadaaño, con mal pronóstico(50 % pacientes BRAFV600). • Incidencia: se esperaqueduplicada en los próximos 10 años • Sin avancesterapéuticossignificativos en los últimos 30 años

  32. Cáncer de mamaNueva generación PERTUZUMAB es el primero de la nueva generación de agentes dirigidos denominados inhibidores de la dimerización del HER2 (HDI). • Se dirige contra un dominio del receptor HER2 diferente de trastuzumab, por ello, al añadirse al tratamiento estándar con trastuzumab+ quimioterapia permite un bloqueo más completo de las vías de señalización del HER (que median la proliferación y la supervivencia de las células cancerígenas). Javier Cortés: “Los resultados son espectaculares, mejorar lo que teníamos es realmente increíble”. Miguel Martín: “Mi reacción inicial fue de entusiasmo. Estamos ante el nuevo estándar de tratamiento”.

  33. Principalesmedicamentos y biomarcadores Recomendado (12) Necesario (10) Fuente: “The case for Personalized Medicine, 3rd edition (2011)”. Personalized Medicine Coalition http://www.personalizedmedicinecoalition.org/sites/default/files/files/Case_for_PM_3rd_edition.pdf

  34. Marcadores predictivos de respuesta con test comercial Feb. 2013

  35. Medicamento y test acompañante • Co-desarrollo • Aporta beneficios durante desarrollo y post-autorización, pero no es fácil • Importancia del test en la aprobación del fármaco • Ej.: Panitumumabaprobado por EMA, para el tratamiento del carcinoma colorrectalmetastásico, tras estudio retrospectivo que demuestra mayor beneficio clínico en subpoblación de pacientes con gen KRAS no mutado. Sin embargo…invertimos menos del 5%del presupuesto de nuestros sistemas sanitarios en tests diagnósticos

  36. La PHC ¿una buena relación calidad/precio?Un ejemplo….cáncer de mama Análisis coste-eficacia (CEA) de las estrategias de testing vs no trastuzumab - Variables económicas- Coste de cada estrategia- Eficacia en la calidad de años de vida (AVAC)- Determinación del incremento de coste-efectividad Conclusiones.- .- El coste-efectividad de las diferentes estrategias de predicción de pruebas HER-2 fue modelada a partir de una propuesta del Sistema Suizo de Salud..- El ahorro potencial en las estrategias de predicción venía porque la terapia se dirigía a los pacientes que más se beneficiaban..- La Prueba FISH era la más rentable: 12‘ 245 € por AVAC ganado vs no uso del trastuzumab. Objetivo del estudio.- .- Evaluar el impacto económico de las estrategias de salud clínicamente relevantes del HER2-testing..- La inmunohistoquímica (IHC) por sí sola..- La fluorecence hibridación in-situ (FISH) por sí sola. .- IHC y FISH en paralelo.- La FISH para confirmación de IHC-2 estado +..- El posterior tratamiento con trastuzumab sólo en pacientes HER2 + .- Cohorte de pacientes con tto adyuvante del cáncer de mama..- Estrategia del Sistema Suizo de Salud.

  37. La PHC ¿una buena relación calidad/precio?Hacia un nuevo modelo eficiente • Justificación económica de la PHC • El incremento de la eficacia de los medicamentos personalizados justificará el aumento de los precios. • El incremento de la seguridad de los medicamentos personalizados reducirá los costes debidos a las reacciones adversas a los medicamentos convencionales. • Se reducirá el alto coste de las hospitalizaciones. • La medicina predictiva/diagnóstica, reducirá los costes a través de la prevención.

  38. La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios Beneficio para la sociedad. • Pacientes • Tratamientosóptimos • Muchainformación • Seguridad del Paciente • Clínicos •  Máximobeneficio • Mínimatoxicidad • Prevención • Diagnóstico precoz y preciso • Seguimiento MP • Financiadores y gestores • Usoeficiente de los presupuestossanitarios • Sostenibilidad del SistemaNacional de Salud • Reguladores y • Legisladores • Inclusión en suagenda • Adaptación a unanuevarealidad

  39. La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios Visión Global. Eric D. Green, Mark S. Guyer & National Human GenomeResearchInstitute 204/Nature/Vol 470/10 February 2011

  40. Next Generation SequencingSequencia de un exoma Genome Exome Reads Mapping G G A A G Indels SNPs Translocations

  41. Hacia donde nos dirigimos Una hoja de ruta de la secuenciación Theexpandingscope of DNA sequencing. JayShendure & Frez Lieberman Aiden NatureBiotechnology Volume: 30, Pages: 1084–1094 • Published online 08 November 2012

  42. La Medicina Personalizada es ya una realidadLa colaboración entre Diagnóstica y Farmacéutica ha sido clave Farma Diagnóstica La MedicinaPersonalizadayaestápermitiendo a los clínicos:

  43. Investigación, validación y diagnóstico PCR a tiempo real tests para diagnóstico cual/cuant, expresión Biochips alta densidad polimorfismos, expresión, fenotipos Secuenciación y análisis de mutaciones • Expresión diferencial • Polimorfismos, SNP’s • Identificación de genes • Virología Secuenciación ultra sensible: tipado, virología, mutaciones Validación de marcadores • Chips específicos. • ICH, FISH, ISH mRNA. Diagnóstico en tejidos ICH, ISH, FISH, biomarcadores Debe existir una estrategia integrada única para la identificación, validación e integración en la práctica clínica de biomarcadores

  44. Investigación traslacional en Medicina Genómica • El modelo ACCE de evaluación • Analytic validity • Clinical validity • Clinical utility • Ethical, legal & social implications

  45. La formación, área clave. Gestores y profesionales sanitarios necesitan incrementar sus conocimientos en Medicina Personalizada. • El 77-87% de los médicos considera que la Medicina Genómica tendrá una influencia considerable o muy importante en la Medicina • El 41% de los médicos está poco o nada familiarizado con la Medicina Genómica • El 50% de los médicos declara no recibir formación sobre medicina genómica en el ámbito académico • El 93% de los médicos está interesado o muy interesado en formarse en Medicina Genómica

  46. Instituto Roche. MDI Campus. Campus virtual de Medicina Individualizada Plataformas • Oncobyg • Cancer Familiar • Dianasterapéuticas • …………… • Desarrollo de un entorno virtual para impulsar la Formación Continuada en Medicina Individualizada/Personalizada en los países de habla hispana • Un Campus Virtual y Punto de Encuentro para profesionales sanitarios interesados en la formación e intercambio de conocimientos en diferentes aspectos de la Medicina Personalizada/Individualizada • Proveer de una extensa oferta de actividades educacionales, desarrolladas por un amplio y multidisciplinar panel de expertos Canal MDI: Vídeos formativos, debates, entrevistas. Dinamización del Campus

  47. Integración de distintos canales Retransmisión simultánea en “streaming” (Canal MDI y twitter). Debates en Red Twitter es, al mismo tiempo, un sistema que te obliga a expresarte (quien no 'tuitea' no está en twitter) y da información en tiempo real muy segmentada y especializada Nuevos artículos en web IR Actualidad (noticias, publicaciones…) Anuncios próximos eventos IR Youtube es la segunda página más usada del mundo (especialmente por hispanohablantes) • Una buena estrategia en Twitterahorra mucho tiempo y economiza esfuerzos. Seleccionar muy bien a quién sigues (constituirán fuentes clave y complementarias de tus mensajes, que enriquecerán a tus seguidores) Búsqueda exhaustiva de usuarios (personas e instituciones) potencialmente interesados en nuestros contenidos y mensajes Es un medio inespecífico, pero nos permite llegar a usuarios potencialmente interesados en nuestro mensaje y a la sociedad en general. Potenciamos nuestro canal audiovisual del MDIcampus y sus contenidos.

  48. ConclusionesOportunidad vs Necesidad .- La PHC es una oportunidad clave para mejorar la eficiencia en la prestación de la asistencia sanitaria y el desarrollo de elementos diagnósticos y nuevos medicamentos y/o evaluación de existentes. .- La comprensión de los aspectos económicos de los ensayos clínicos de la PHC es crucial. .- La evidencia empírica demuestra claramente que la PHC representa buena relación calidad-precio en el manejo de pacientes con hepatitis C, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer colorrectal. .- La calidad de las pruebas moleculares PHC debe ser excelente. .- Son necesarios sistemas de reembolso más flexibles para compensar las tecnologías de PHC que demuestran evidencia de valor.

  49. ConclusionesOportunidad vs Necesidad

  50. CrenezumabMechanism of Action Enfermedad de Alzheimer

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