CLAUDIO SCARPARO S.O.C. DI MICROBIOLOGIA A.O.U. S. MARIA DELLA MISERICORDIA - UDINE

1. ORGANIZZAZIONE DEL LABORATORIO DI MICOBATTERIOLOGIA MYCO - 09 CORSO DI MICOBATTERIOLOGIA AVANZATA Firenze, 19-22 Gennaio 2009 CLAUDIO SCARPARO S.O.C. DI MICROBIOLOGIA A.O.U. S. MARIA DELLA MISERICORDIA - UDINE

2. AZIONI INDISPENSABILIPER UN ADEGUATO CONTROLLO DELLA TUBERCOLOSI • Prevenzione • Diagnosi precoce • Trattamento adeguato e tempestivo • Follow-up del paziente • Sorveglianza delle resistenze • Sorveglianza epidemiologica

3. Ruolo del Laboratorio nel controllo della tubercolosi Prevenzione: • Individuazione tempestiva, mediante esame microscopico, dei pazienti contagiosi; • Individuazione, mediante uso dei nuovi test immunologici, dei pazienti da sottoporre a terapia dell’infezione tubercolare latente.

4. Ruolo del Laboratorio nel controllo della tubercolosi Diagnosi precoce: • Identificazione rapida del bacillo tubercolare: • utilizzando tecniche di biologia molecolare direttamente sul campione biologico; • mediante isolamento in coltura.

5. Ruolo del Laboratorio nel controllo della tubercolosi Terapia adeguata: • Fornendo al clinico nel minor tempo possibile i dati di sensibilità relativi ai farmaci antitubecolari. Corretto follow-up del paziente: • Monitorando l’efficacia della terapia mediante esami microscopici e colturali di controllo.

6. Ruolo del Laboratorio nel controllo della tubercolosi Sorveglianza delle resistenze: • Saggiando la sensibilità dei ceppi tubercolari di 1° isolamento e di quelli isolati in corso di trattamento, in caso di fallimento terapeutico. Sorveglianza epidemiologica: • Tramite la sistematica trasmissione alle strutture territoriali competenti dei dati riguardanti gli accertamenti microbiologici eseguiti.

7. Diagnosi Tubercolosi Controllo Ruolo del laboratorio di micobatteriologia • Rapida identificazione della fonte infetta • Affidabile screening dei pazienti ad alto rischio (es.: esposizione ai contatti, HIV +, immigrati) • Rapida determinazione della necessità di isolamento • Rapido inizio di un trattamento empirico • Riduzione dei costi sanitari: • Costo dell’isolamento / trattamento del paziente • Costo della diffusione della malattia

8. Ruolo insostituibile del Laboratorio nel controllo della tubercolosi Questa attività risulta critica sia per i programmi di Sanità Pubblica sia per la gestione del singolo paziente, e può essere tanto più efficace quanto più gestita in un contesto di Sistema di Rete di Laboratori in grado di garantire in maniera progressiva e con elevata affidabilità tutto lo spettro di procedure diagnostiche dalla più semplice alla più sofisticata. Efficaci programmi di prevenzione e controllo necessitano di una Rete di Laboratori con adeguato livello tecnico-professionale che rispondano a criteri di qualità definiti e condivisi: i processi di miglioramento della qualità mirano, infatti, a garantire non solo gli aspetti di accuratezza dei test diagnostici ma anche l’efficacia delle strategie di controllo della tubercolosi in una comunità.

9. STANDARD DI RIFERIMENTO • I principali organismi internazionali ritengono necessaria, per i Paesi a bassa incidenza di TB, la centralizzazione delle procedure diagnostiche in un numero limitato di Laboratori. • Standard diagnostici • Standard di sicurezza • Standard organizzativi

10. STANDARD DIAGNOSTICI STANDARD DIAGNOSTICI STANDARD DIAGNOSTICI Secondo le indicazioni dell’American Society for Microbiology (ASM) solo i Laboratori con un elevato volume di lavoro dovrebbero eseguire la diagnostica dei micobatteri. La qualità delle prestazioni è infatti strettamente legata all’esperienza professionale degli operatori, esperienza che si può acquisire e mantenere soltanto con un’attività continuativa su un adeguato numero di campioni. Secondo le indicazioni dell’American Society for Microbiology (ASM) solo i Laboratori con un elevato volume di lavoro dovrebbero eseguire la diagnostica dei micobatteri. La qualità delle prestazioni è infatti strettamente legata all’esperienza professionale degli operatori, esperienza che si può acquisire e mantenere soltanto con un’attività continuativa su un adeguato numero di campioni. Secondo le indicazioni dell’American Society for Microbiology (ASM) solo i Laboratori con un elevato volume di lavoro dovrebbero eseguire la diagnostica dei micobatteri. La qualità delle prestazioni è infatti strettamente legata all’esperienza professionale degli operatori, esperienza che si può acquisire e mantenere soltanto con un’attività continuativa su un adeguato numero di campioni. CARICHI MINIMI DI LAVORO RACCOMANDATI CARICHI MINIMI DI LAVORO RACCOMANDATI CARICHI MINIMI DI LAVORO RACCOMANDATI TEST TEST TEST QUANTITATIVO QUANTITATIVO QUANTITATIVO Esame microscopico Esame microscopico Esame microscopico 10-15 / settimana 10-15 / settimana 10-15 / settimana Esame colturale Esame colturale Esame colturale 20 / settimana 20 / settimana 20 / settimana Test di sensibilità farmaci 1a scelta Test di sensibilità farmaci 1a scelta Test di sensibilità farmaci 1a scelta 50 / anno 50 / anno 50 / anno CUMITECH 16A - Cumulative Techniques and Procedures in Clinical Microbiology (ASM Press) - Laboratory Diagnosis of the Mycobacterioses - October 1994. Weissfeld A.S., Washington D.C. CUMITECH 16A - Cumulative Techniques and Procedures in Clinical Microbiology (ASM Press) - Laboratory Diagnosis of the Mycobacterioses - October 1994. Weissfeld A.S., Washington D.C. CUMITECH 16A - Cumulative Techniques and Procedures in Clinical Microbiology (ASM Press) - Laboratory Diagnosis of the Mycobacterioses - October 1994. Weissfeld A.S., Washington D.C.

11. STANDARD DIAGNOSTICI TECNICHE CONSIGLIATE PER I PRINCIPALI TEST DIAGNOSTICI TEST TECNICA DI RIFERIMENTO Microscopia per BAAR Colorazione con fluorocromi dopo centrifugazione Amplificazione per M. tuberculosis complex Metodica che includa il controllo interno di amplificazione Esame colturale Associazione terreno liquido e solido Identificazione Sonde genetiche o altri metodi rapidi Test di sensibilità ai farmaci di 1a scelta Esecuzione in terreno liquido Tenover F.C., et al. The resurgence of tuberculosis: is your laboratory ready? Apr. 1993. J. Clin. Microbiol., 31:767-770. National Center for Infectious Disease and National Center for Prevention Service, Centers for Desease Control and Prevention - Atlanta

12. Essential laboratory tests for tuberculosis control MMWR - November 4, 2005 / Vol. 54 / No. RR-12 Tests Maximum turnaround time Microscopy for acid-fast bacilli  24 hours from specimen collection or  24 hours from receipt in laboratory Nucleic acid amplification assay  48 hours from date of specimen collection Mycobacterial growth detection by culture  14 days from date of specimen collection Identification of cultured mycobacteria  21 days from date of specimen collection Drug susceptibility testing  30 days from date of specimen collection Drug susceptibility testing of second-line drugs  4 weeks from date of request

13. STANDARD DI SICUREZZA RISCHIO BIOLOGICO NEL LABORATORIO DI MICOBATTERIOLOGIA aerosol – droplet nuclei

14. Principi Rischio biologico nel Laboratorio di Micobatteriologia • PROTEZIONE: • operatore • “prodotto” • altri operatori nella stanza • personale di supporto del laboratorio • ambiente

15. Principi Esigenze Generali del Laboratorio • Supervisore esperto • Personale • Consapevole dei potenziali rischi • Competente in pratiche/tecniche • Manuale di Biosicurezza del Laboratorio

16. Principi Esigenze Generali del Laboratorio • Livelli di Biosicurezza (BSL) • Pratiche e Tecniche di Laboratorio • Pratiche Standard • Pratiche Speciali • Equipaggiamento di Sicurezza (Barriere primarie) • Attrezzature e Strutture del Laboratorio (Barriere secondarie) • Architettura del Laboratorio(Barriere terziarie)

17. Legislazione Decreto Legge N° 626 del 19 Settembre 1994

18. Legislazione Decreto Legge N° 626 del 19 Settembre 1994

19. STANDARD ORGANIZZATIVI • Struttura minima prevista: Unità Operativa Semplice • Personale dirigente esclusivamente dedicato (minimo 2 unità) con curriculum formativo in microbiologia clinica ed esperienza lavorativa e scientifica nel settore della micobatteriologia • Personale tecnico esclusivamente dedicato (minimo 2 unità) con esperienza lavorativa in microbiologia • Corsi di specifica e continua formazione del personale tecnico e laureato • Istruzioni Operative scritte per raccolta, conservazione campioni ed esecuzione dei test • Adozione di metodi diagnostici standardizzati

20. STANDARD ORGANIZZATIVI • Adesione a programmi di controllo di qualità • Trasmissione tempestiva dei referti • Valutazione periodica dei carichi di lavoro e delle performance del laboratorio • Adesione agli standard di sicurezza, per quanto riguarda requisisti strutturali, attrezzature di lavoro e dispositivi di protezione individuale • Manuale di biosicurezza • Raccolta ed elaborazione dei dati a fini epidemiologici • Monitoraggio delle resistenze ai farmaci antitubercolari

21. L’evoluzione del ruolo e delle mansioni professionali del micobatteriologo • Dalla produzione del dato analitico e dalla stesura del referto … • Alla scelta e gestione del sistema informatico, alla interpretazione di database complessi e alla partecipazione alle decisioni sugli interventi più appropriati in caso di epidemie, redazione di protocolli e linee guida ...

22. “L’alta qualità e l’efficacia delle attività sanitarie sono dipendenti dai processi informativi” • I sistemi informativi rappresentano oggi il punto nodale per una corretta organizzazione dei laboratori ed una efficace sorveglianza delle infezioni tubercolari • Ciò richiede l’interconnessione dei diversi sistemi informativi intraospedalieri ed extraospedalieri e la necessità di stabilire standard omogenei per il trasferimento, l’analisi e il confronto dei dati

23. FINALITA’ DEL SISTEMA Verifica del raggiungimento degli obiettivi (Efficacia gestionale) Controllo INFORMAZIONI PER ATTIVITA’ DECISIONALE Verifica del rapporto tra risorse utilizzate e risultati raggiunti (Efficienza) Controllo Base per le scelte relative a decisioni future Programmazione Flussi informativi per l’attività decisionale

24. CLASSIFICAZIONE DEI LABORATORI A.T.S. Levels of laboratory services for mycobacterial diseases: official statement of the American Thoracic Society. 1983. Am Rev Respir Dis. 128:213 Cernoch PL, et al. CUMITECH 16A - Cumulative Techniques and Procedures in Clinical Microbiology (ASM Press) - Laboratory Diagnosis of the Mycobacterioses - October 1994. Weissfeld A.S., Washington D.C. Documento di linee guida per il controllo della malattia tubercolare, su proposta del Ministero della Sanità. Supplemento ordinario n. 35 della Gazzetta Ufficiale n. 40 del 18 febbraio 1999 Ministero della Salute. Manuale tecnico per la diagnosi microbiologica della tubercolosi. Lettera circolare del 26 febbraio 2004 Micobatteriologia Clinica - 2008

25. Es. microscopico; Coltura; ID e Test di sensibilità per MTC; Test di amplific. acidi nucleici • Raccolta, Es. microscopico e Trasporto del campione Livello II Bacino di utenza: 1 milione di abitanti Livello I Bacino di utenza: 5 - 10 milioni di abitanti Livello III • Es. microsc.; Coltura; ID spp. e Test di sensibilità 2° scelta per MTC e per MNT; Test di amplific. acidi nucleici, Tipizzazione molecolare Livelli diagnostici dei Laboratori di Micobatteriologia

26. IL FRAZIONAMENTO DELLE VARIE ATTIVITA’ E DELLE RISPETTIVE RESPONSABILITA’ DELLA DIAGNOSTICA MICOBATTERIOLOGICA FRA I DIVERSI SETTORI DI UN LABORATORIO GENERALE (Amplificazioni eseguite dal settore di biologia molecolare, test immunologici eseguiti dal settote di sierologia, ecc…) NON E’ CONSIDERATA OGGI SCELTA OPERATIVA OTTIMALE

27. SITUAZIONE LABORATORI IN ITALIA Nel 2004 il Gruppo di Lavoro Micobatteri dell’AMCLI ha pubblicato i dati di un’indagine conoscitiva (triennio 1999-2001) riguardante l’attività diagnostica dei laboratori di micobatteriologia di 335 ospedali uniformemente distribuiti sul territorio nazionale Piersimoni C., Mandler F., Marchetti D., Molinari G.L., Riva R., Tortoli E., Tronci M., Scarparo C. Mycobacterial testing in hospital laboratories: results from a questionnaire survey in Italy. 2004. Clin.Microbiol.Infect. 10:1014-1017.

28. DIAGNOSTICA MICOBATTERI IN ITALIA Generalità e tipologia prestazioni Carico di lavoro esami colturali /anno Regione N° Lab No Colt. Esame micros. Esame colt. < 100 < 500 500 -1000 1000 -3000 > 3000 Lombardia 16 0 37.500 36.872 0 1 4 7 4 Veneto 26 2 32.426 30.095 0 3 10 8 3 Piemonte 57 16 36.788 29.241 13 13 8 5 2 Lazio 32 4 21.364 22.194 17 5 2 1 3 Toscana 38 1 21.080 19.083 19 9 3 5 1 Emilia Rom. 23 2 18.767 18.245 3 4 4 10 0 Abruzzo Mol. 27 6 11.002 8.041 5 11 3 2 0 Friuli 15 3 7.786 7.879 3 4 2 3 0 Puglia 26 8 11.315 7.797 5 8 3 2 0 Marche 25 4 7.800 6.158 7 10 3 1 0 Liguria 11 0 6.100 6.098 1 6 2 2 0 Campania 7 0 7.206 5.819 1 2 1 3 0 Calabria 18 6 6.568 5.803 6 2 1 3 0 Umbria 13 0 6.215 5.733 4 7 1 1 0 Trento e Pr. 7 4 5.472 4.097 0 0 2 1 0 Sardegna 6 0 3.800 3.395 0 5 0 1 0 Bolzano e Pr. 5 1 2.157 2.353 1 2 0 1 0 Totale 352 57 243.346 218.903 85 92 49 56 13

29. Organizzazione La diagnostica delle infezioni da micobatteri La maggioranza dei laboratori esegue un numero di esami largamente inferiore al minimo raccomandato Le metodologie diagnostiche utilizzate non sono uniformi, rendendo i risultati poco confrontabili Alcuni laboratori eseguono indagini non previste dal livello diagnostico a cui appartengono Mancanza degli elementari requisiti di biosicurezza Mancanza dei controlli di qualità Flussi informativi non adeguati

30. SITUAZIONE LABORATORI IN ITALIA Da questo studio emerge chiaramente quanto sia urgente nel nostro Paese un riordino sei Servizi di Laboratorio. E’ necessario enfatizzare i concetti di razionalizzazione e concentrazione della diagnostica dei micobatteri ai fini di superare la polverizzazione dei Servizi in atto. Tale progetto, attualmente ostacolato da numerosi fattori, quali ad esempio, scarso coordinamento tra gli operatori del settore ed insufficiente copertura economica, va comunque tenacemente perseguito.

31. Organizzazione del Laboratorio di Micobatteriologia deve soddisfare: Le Norme Legislative vigenti Le Raccomandazioni degli Organismi Internazionali

32. Linee guida diagnostiche • 1997 • 1998 • 1999 • 2004 • 2008 Linee guida per l’organizzazione dei laboratori per la diagnostica delle infezioni da micobatteri. Regione Veneto: delibera N° 2824 del 05.08.1997 Quaderni AMCLI “Micobatteriologia” Microbiologia Medica “Proposta di linee guida per la diagnosi microbiologica della tubercolosi” Ministero della Salute “Protocollo diagnostico per la tubercolosi” Micobatteriologia Clinica

33. IL RIORDINO DEI LABORATORI IN ITALIA Il riordino dei laboratori di diagnostica micobatteriologica per livello di attività è in grado di offrire all’intera comunità nazionale una più equa ed omogenea prestazione diagnostica, garantendo in maniera progressiva tutto lo spettro di procedure diagnostiche dalla più semplice alla più sofisticata, rispondenti a criteri di qualità ben definiti Il concetto di equità di accesso alla struttura sanitaria per l’utente presuppone la garanzia di risposte uniformi in qualsiasi punto del sistema avvenga l’accesso stesso: tempi di risposta, procedure di identificazione e dei test di sensibilità, standardizzazione delle metodiche, alta qualità tecnico-professionale delle prestazioni legata all’esperienza professionale degli operatori.

34. CENTRALIZZAZIONE DELLE PROCEDURE DIAGNOSTICHE Migliore ed uniforme qualità delle prestazioni nell’intero territorio regionale Carichi di lavoro sufficienti a garantire un’elevata qualità diagnostica, anche legata all’esperienza professionale degli operatori, che si acquisisce e si mantiene con la continua attività su un adeguato numero di campioni Standardizzazione, affidabilità (controlli di qualità) e rapidità delle prestazioni Elevati livelli di sicurezza per gli operatori Razionalizzazione delle risorse economiche ed umane disponibili Miglioramento della sorveglianza epidemiologica della tubercolosi

35. LE INIZIATIVE DELLE REGIONI Negli ultimi anni, alcune Regioni, in virtù delle norme che devolvono loro ampie competenze in materia di sanità, hanno approvato linee guida riguardanti la tubercolosi e la diagnostica dei micobatteri

36. Regione Organizzazione dei Laboratori Normativa Normativa RRL LUR CRR Sede Laboratorio Calabria No No Si Da definire DGR n. 36 del 19.01.2007 Emilia Romagna Si No No / Circolare 9 del 26.04.2005 Sistema Regionale Sorveglianza TB Lazio No No Si Ist. Microbiologia Università Cattolica S. Cuore - Roma DGR n. 2488 del 11.05.1999 Lombardia No No Si Villa Marelli A.O. Niguarda - Milano DGR n.7/19767 del 10.12.2004. Prevenzione, sorveglianza e controllo TB Marche No Si Si Lab. Patologia Clinica A.O. Ospedali Riuniti Ancona DGR n. 256 del 26.03.2007. Linee guida prevenzione, sorveglianza e controllo TB

37. Regione Organizzazione dei Laboratori Normativa Normativa RRL LUR CRR Sede Laboratorio Piemonte No No No / DGR n. 31/27361 del 1999. Linee guida controllo TB Puglia No No Si Lab. Micobatteri, U.O. Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica A.O. Policlinico - Bari DGR n. 614 del 16.05.2000. Programma regionale controllo e prevenzione TB Toscana Si No Si Lab. Microbiologia e Virologia A.O.U. Careggi - Firenze DGR n. 756 del 11.07.2000. Approvazione linee guida controllo TB e protocollo regionale Umbria No Si Si Ist. Di Microbiologia Università di Perugia Piano Sanitario Regionale 2003-2005 Veneto Si No Si Ist. di Microbiologia e Biotecnologie Mediche, A.O. Policlinico - Padova DGR n. 3643 del 19.11.2004

38. Dall’analisi delle esigenze all’elaborazione delle possibili soluzioni

39. PROPOSTA DI RIORDINO DEL GRUPPO DI LAVORO MICOBATTERI AMCLI • Tale proposta si basa sui seguenti capisaldi: • REQUISISTI STRUTTURALI E DOTAZIONE STRUMENTALE. Adeguamento delle strutture di laboratorio a quanto previsto dall’allegato XII del Decreto Legge N° 626 del 19.09.1994 • ATTIVITA’ E PERFORMANCE DEL LABORATORIO. Adeguamento della diagnostica a standard di eccellenza: • tipo di metodiche diagnostiche adottate • tempi di refertazione • controllo di qualità su ogni aspetto della diagnostica erogata • GESTIONE DELLE RISORSE UMANE: • disponibilità di personale ad alto grado di professionalità, esclusivamente dedicato • ottimizzazione e flessibilità nell’impiego del personale • CONTROLLO DELLA MALATTIA TUBERCOLARE: • organizzazione in rete dei laboratori per favorire il flusso informativo ai fini di una diagnosi rapida e di un efficace contenimento della diffusione della malattia • disponibilità presso un unico centro dei dati microbiologici utili al controllo della malattia tubercolare (segnalazione dei casi, monitoraggio delle resistenze

40. Laboratoriodi Livello I • Compiti • Valutazione dell’adeguatezza del campione • Valutazione semiquantitativa del preparato microscopico e comunicazione del risultato entro 24 ore. • Invio del campione per la coltura entro 24 ore. • Requisiti • Minimo 10-15 esami microscopici/settimana • Utilizzo di Cabine di Biosicurezza classe II certificate • Livello di Biosicurezza 2 (BL-2) richiesto • Controllo di Qualità Interno • Partecipazione al Programma di Sorveglianza Regionale della tubercolosi

41. Laboratorio di Livello II • Compiti • Valutazione dell’adeguatezza del campione • Esame microscopico e comunicazione risultato entro 24 ore lavorative • Esame colturale in terreno liquido e su terreno solido • Test standardizzati di diagnostica molecolare direttamente su campione clinico • Identificazione degli isolati di MTC • Test di sensibilità ai farmaci di prima linea per isolati di MTC • Invio degli isolati MNT ai laboratori di livello superiore • Requisiti • Esami microscopici e colturali: minimo 20 campioni / settimana • Livello di Biosicurezza 3 (BL-3) richiesto: a) zona di lavoro separata e ad accesso limitato; b) utilizzo cabine di Biosicurezza di Classe II; c) utilizzo centrifughe refrigerate con protezione anti-aerosol • Controllo di Qualità Interno ed Esterno • Programma di formazione ed aggiornamento permanente degli operatori • Partecipazione Programma Sorveglianza Regionale tubercolosi

42. Laboratorio di Livello III • Compiti • Attività dei Livelli precedenti • Esecuzione di test di sensibilità per MTC anche per I farmaci di 2a scelta • Expertise nell’identificazione di qualsiasi specie micobatterica (MNT) ed eventuale valutazione della sensibilità ai farmaci • Expertise nell’esecuzione di test di amplificazione degli acidi nucleici • Raccolta ceppi, genotipizzazione ceppi MTC, coordinamento e gestione di test di proficiency e controlli di qualità a livello regionale o nazionale • Valutazione ed acquisizione delle nuove tecnologie • Sorveglianza epidemiologica della tubercolosi, delle micobatteriosi e delle farmacoresitenze • Coordinamento e gestione dei programmi di formazione ed aggiornamento del personale. Requisiti • Requisiti previsti al 2° livello: Livello di Biosicurezza 3 (BL-3) richiesto • CQI e VEQ e conservazione della documentazione x 3 anni • Responsabile con adeguato curriculum professionale nel settore della micobatteriologia • Partecipazione Programma Sorveglianza Regionale tubercolosi

43. PROPOSTA DI RIORDINO DEL GRUPPO DI LAVORO MICOBATTERI AMCLI • Le Regioni si trovano pertanto nella condizione di dover riordinare la diagnostica dei micobatteri adottando modelli differenti sulla base dell’entita della popolazione residente o bacino di utenza: • ≤ 2 milioni di abitanti: Laboratorio Unico Regionale. Questo Laboratorio riunisce i livelli 2 e 3. Tutti i restanti Laboratori svolgono funzioni di 1° Livello • > 2 milioni di abitanti: Laboratori di Area Vasta (solitamente provinciali) con funzioni di livello 2 ed individuazione di un Centro Regionale di Riferimento con funzioni di Livello 3. Tutti i restanti Laboratori svolgono funzioni di 1° Livello • Progetti personalizzati per le Aree Metropolitane più complesse (Roma, Milano, Napoli). • Individuazione di 3 Centri Macroregionali (Nord, Centro e Sud) ove concentrare l’attività di più alto livello tecnico-scientifico (epidemiologia molecolare, sequenziamento).

44. CONCLUSIONI I dati attualmente disponibili sulla situazione in Italia indicano chiaramente che l’adeguamento dei Laboratori di Micobatteriologia ad elevati standard diagnostici, organizzativi e di sicurezza e la loro riorganizzazione in livelli di diversa attività, che tengano conto delle specifiche realtà territoriali, rappresentano scelte improcastinabili nell’ambito di una politica sanitaria oculata.

45. La qualità dei servizi sanitari è: “la capacità di soddisfare i bisogni dei pazienti secondo le conoscenze professionali più avanzate del momento, in funzione delle risorse disponibili ” (OMS)

46. Grazie per l’attenzione