第十三章药物动力学在临床药学中的应用

第十三章药物动力学在临床药学中的应用 张娜

Main Contents • 第一节给药方案设计 • 第二节治疗药物的检测与给药方案的个体化 • 第三节群体药物动力学

第一节给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 • 临床治疗中，希望药物能在靶部位达到最佳的治疗浓度，以获得最佳的治疗效果和最小的副作用。 • 然而，目前临床上绝大多数的给药方案仍是多年临床用药的药效学积累和总结。 • 由于药物的治疗作用受多种因素的影响，患者存在个体差异，这些给药方案并不能使用药者获得满意的治疗效果，尤其是对药物高度敏感或耐受的患者。

第一节给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 • 为了达到合理用药的目的，应根据患者的具体情况以及药物的药效学和药动学特点拟定治疗计划（包括药物品种、给药剂量、给药间隔等），即给药方案（dosage regimen）。

第一节给药方案设计 • 一、给药方案设计的一般原则 • 药物制剂质量、给药途径、给药剂量、给药间隔、药物相互作用、患者生理因素、病理因素等，都可影响药物的治疗作用，有时不仅影响药物作用强度，还可改变药物作用的性质。 • 有些药物，治疗剂量与中毒量之间相差很小，每个人对其耐受性和体内消除速率又有很大差异，临床用药稍有不慎，则极易产生中毒甚至死亡。

第一节给药方案设计 • 临床药学是为患者治疗与合理用药之间架设的桥梁,是药理学与药剂学的临床应用。 • 药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学（ clinical pharmacokinetics ）。 • 临床药物动力学的任务是对每一个患者提供安全、有效的治疗方案。一、给药方案设计的一般原则

第一节给药方案设计 临床药师的最基本的任务： • 实现给药方案个体化，进行血药浓度实验设计； • 数据的统计处理； • 受试药剂的制备； • 广泛收集药学情报； • 应用临床药物动力学等方面的知识，协助临床医师制定科学、合理的给药方案，做到给药剂量个体化，进一步提高药物疗效，减少不良反应。

第一节给药方案设计 临床最佳给药方案 Clinical optimization dose schedule • 根据临床个体病人具体病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔,使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案。

第一节给药方案设计 设计临床给药方案的基本要求： • 保证血药浓度达到有效治疗浓度水平以上且不引起毒性反应。 • 一般将能获得治疗作用的最低血药浓度称为最低有效血药浓度（MEL）； • 将能够产生毒性反应的最低血药浓度称为最低中毒血药浓度（MTL）； • 在MEL与MTL之间的血药浓度范围通常称为药物的有效治疗浓度。

第一节给药方案设计 • 设计临床给药方案的目的在于力求使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。 • 临床给药方案设计和调整常常需要进行血药浓度监测。 • 血药浓度监测，对实现临床给药方案个体化非常重要。一、给药方案设计的一般原则

第一节给药方案设计 • 当血药浓度与临床疗效或药物毒副作用相关时，血药浓度监测才有意义。 • 若血药浓度与临床疗效没有相关性时，则应监测其药效学指标。 • 对于治疗窗较宽的药物，则可根据药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等设计给药方案。一、给药方案设计的一般原则

第一节给药方案设计 决定给药方案的因素患者病情、病因诊断清楚，确定适宜药物后，给药方案的建立应考虑以下因素： • 第一：首先要考虑那些与药物的有效性和安全性有关的因素，即药物的效应与毒性（如治疗窗、毒副作用、浓度-反应关系等）； • 第二：要考虑所用药物的一般药物动力学性质（如药物的吸收、分布、代谢和排泄规律和特点等）；

决定给药方案的因素 第一节给药方案设计 • 第三：要考虑患者的生理状态（如年龄、性别、体重等）、病理状态（如有无肝、肾功能异常或心功能疾病等导致药物动力学性质改变）； • 第四：要考虑给药剂型、给药途径、患者的遗传差异、顺应性、其他用药情况及环境（如饮酒或吸烟）等因素。

制定给药方案的步骤 第一节给药方案设计已确定（或已知）有效治疗血药浓度的药物，制定临床给药方案的步骤通常是： • 第一：根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂； • 第二：根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔；

制定给药方案的步骤 第一节给药方案设计 • 第三：根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量） • 第四：将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案。

二、给药方案设计 第一节给药方案设计（一）根据半衰期设计给药方案（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案（四）非线性药物动力学给药方案（五）抗菌药物的给药方案

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计生物半衰期（Bbiological half-life time, t1/2） • 系指体内药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。 • t1/2是衡量药物从体内消除速度的重要药物动力学参数。 • 一般来说，代谢快、排泄快的药物，其t1/2短；代谢慢、排泄慢的药物，其t1/2长。 • t1/2可以根据药物的C及k计算。

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 • 单室模型一级速率过程的t1/2： • 双室模型一级速率过程的t1/2： • 非线性药物动力学过程的t1/2：

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 • 常用药物按t1/2的长短可分为四大类： • ①超速处置类药物 • 该类药物的t1/2≤1h, • 如青霉素G t1/2为0.7h， • 阿莫西林t1/2为1h，胰岛素t1/2为0.1h；

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 • ②快速处置类药物 • 该类药物的t1/2在1~4h之间， • 如卡那霉素t1/2为2.3h，庆大霉素t1/2为2h，链霉素t1/2为2.5h；

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 ③中速处置类药物 :该类药物t1/2在4~8h之间， • 如磺胺二甲嘧啶t1/2为7h，美沙酮t1/2为7.6h，多粘菌素B t1/2为4.4h； ④慢或极慢处置类药物:该类药物t1/2>8h， • 如地高辛t1/2为40.8h，洋地黄毒甙t1/2为120h。

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 • 根据t1/2制定临床给药方案较简单且方便。但药物品种不同，t1/2差异很大。 • t1/2太短，药物消除太快，按t1/2给药，则给药过频； • 若t1/2太长，按t1/2给药，则可能引起血药浓度较大波动。 • 因此，根据t1/2设计临床给药方案大致分为以下三种类型：

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 • 第一种类型：对于t1/2很短的药物对于超速处置和快速处置类药物，t1/2很短，根据药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择：①若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的给药方案，但要保证给药间隔末仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素G钠临床给药方案；

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 • 第一种类型：对于t1/2很短的药物 • 对于超速处置和快速处置类药物，t1/2很短，根据药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择： • ②若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。 8-47

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 • 第二种类型：按t1/2给药（τ= t1/2）对于中速处置类药物（t1/2=4～8h范围），为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t1/2给药首次给以负荷剂量的给药方案（如某些抗生素及磺胺类药物）。即：

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 • 第三种类型：对于t1/2很长的药物对于t1/2较长的药物（如慢或极慢处置类药物），若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。

（一）根据半衰期设计给药方案 第一节给药方案设计 • 对于非线性药物动力学特性的药物，如苯妥英钠、地高辛等，t1/2随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系，为保证临床用药的安全性和有效性，治疗药物监测对该类药物具有非常重要的意义，应根据药物检测情况，采用个体化给药方案。

第一节给药方案设计 生物半衰期的变动（一）根据半衰期设计给药方案 • 对于每一种具体药物来说，t1/2并不是一个绝对数值，文献或教科书中t1/2数值是正常情况下的平均值，个体有时会有较大差异，多种因素可引起t1/2变动，如： • ①剂量效应； ②尿液pH的影响； • ③个体差异； ④年龄的影响； • ⑤药物相互作用的影响； • ⑥生理及疾病因素的影响等。

第一节给药方案设计 生物半衰期的变动（一）根据半衰期设计给药方案疾病对药物半衰期有影响，如卡那霉素正常成年人t1/2为4h，肾功能减损患者t1/2可长达 96~120h；羧苄青霉素正常成年人t1/2为1±0.25h，肝功能减损患者t1/2为1.96±0.6h。因此，临床药动学研究中，有时需对患者的药物半衰期做个体测定，然后做出给药方案调整。

第一节给药方案设计 根据平均稳态血药浓度设计临床给药方案，主要是指调整给药剂量或给药周期。（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案单室模型 13-3 13-4 10-67

双室模型 13-5 13-6 第一节给药方案设计（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案 10-80

第一节给药方案设计 （二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案 • 改变给药剂量X0和给药间隔时间τ，如果给药速率（）不变，则平均稳态血药浓度不变，但稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度有变化。 • 随给药间隔时间延长，稳态血药浓度的波动越大，对治疗窗较窄的药物（如氨茶碱等）越容易产生不利的影响。 • 因此，根据平均稳态血药浓度设计给药方案时必须选择最佳的给药间隔。

（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案 • 在进行给药间隔时间的设计时，不仅要考虑药物的生物半衰期t1/2，而且还要考虑有效血药浓度范围。 • 一般药物的给药间隔为1～2个半衰期。 • 治疗窗较窄药物的给药间隔应小于1个半衰期，或采用静脉滴注给药。 • 治疗窗非常窄的药物必须采用小剂量多次给药或静脉滴注给药。 • 治疗窗非常窄且半衰期又很短的药物，由于每日多次给药的方案不便实行，因此，最好用缓释或控释制剂，每日给药l～2次，确定给药间隔后再计算给药剂量。

（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案 • 例1．给一名体重80kg的成年男性气喘患者服用茶碱，已知t1/2=5h，V=0.5L/Kg, =10mg/L, F=100% • ①若患者每6h给药一次，茶碱的剂量应为多少？ • ②若可用的茶碱是225mg的胶囊，试设计给药方案。

（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案 • 解： • t1/2=5h，V=0.5L/Kg=0.5×80=40L = 10mg/L, • F=100%，τ=6h

（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案 • 解： • t1/2=5h，V=0.5L/Kg=0.5×80=40L =0.5L/Kg, • F=100%，X0=225mg 答：每6h服用一次，茶碱的剂量应是332.6mg; 若茶碱的剂量为225mg，则应每4h给药一次。

（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 • 在进行给药方案设计时，不仅要考虑药物的有效血药浓度，而且还要考虑有效血药浓度范围。 • 随给药间隔时间延长，稳态血药浓度的波动越大，对治疗窗较窄的药物（如氨茶碱等）越容易产生不利的影响。 • 为保证用药安全，临床上常采用将其稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度控制在一定范围内的给药方案，以确保安全。

（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 治疗指数 • 药物治疗指数（TI）系指药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。 • 对临床实用药物来说是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。 • 定义式为：式中：MTC为最低中毒浓度；MEC为最低有效治疗浓度

第一节给药方案设计 （三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 • 临床实践中，通常将MEC定为稳态最小血药浓度 • MTC定为稳态最大血药浓度 • 在MEC与MTC（或与）之间的血药浓度范围称为安全有效治疗浓度。 • 对于治疗指数小的药物，临床上常采用将其稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度控制在安全有效治疗浓度。

第一节给药方案设计 （三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 • 即：多剂量给药应有一个最佳给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值低于治疗指数，确保临床用药的安全性与有效性。

第一节给药方案设计 （三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 • 1 多剂量静脉注射给药方案设计 • 2 血管外多剂量给药方案设计 • 3 静脉滴注给药方案设计 (1) 单纯静脉滴注给药方案设计 (2) 静脉滴注与静脉注射同时给药方案设计 (3) 先静脉注射后静脉滴注给药方案设计 (4) 间歇静脉滴注给药方案设计

五、根据稳态血药浓度波动设计给药方案 1 多剂量静脉注射给药 10-17 0≤t≤τ 当t=0时当t=τ时 13-7 13-8

（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 1 多剂量静脉注射给药 • 例2某抗生素符合单室模型特征，其消除半衰期为9h，表观分布容积为12.5L，有效血药浓度为25～50mg/mL。若每隔6h静脉注射250mg是否合理？

解：已知t1/2=9h，V= 12.5L ，X0 =250mg 由于最高血药浓度超过50mg/L，因此，该给药方案不合理。

（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 1. 多剂量静脉注射给药 • 例3某抗生素符合单室模型特征，其消除半衰期为3h，表观分布容积为200ml/kg，有效血药浓度为5～15µg/mL。请设计保持血药浓度在有效治疗浓度范围内的静脉注射给药方案。

解：已知t1/2=3h，V= 200ml/kg ， =5µg/mL =15µg/mL = 2000(µg/kg)

=4.99µg/mL≈5µg/mL 给药方案设计效果验证，计算和答：该给药方案为给药剂量为2000µg/Kg，给药间隔4.76h.

10-50 10-48 第一节给药方案设计 • 对于符合单室模型特征的药物，吸收和消除均为一级动力学过程的多剂量血管外给药的稳态血药浓度，当ka>>k时为：（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 2 血管外重复给药方案设计

13-9 第一节给药方案设计（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 2 血管外重复给药方案设计

13-9 第一节给药方案设计（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案 2 血管外重复给药方案设计 13-10

第十三章 药物动力学在临床药学中的应用