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Hospital Universitario Central de Asturias Servicio de Oncología Médica Emilio Esteban González

Primera línea de tratamiento en pacientes con Carcinoma de Riñón Metastático de Buen o Moderado Pronóstico Sunitinib. Hospital Universitario Central de Asturias Servicio de Oncología Médica Emilio Esteban González. El paradigma del tratamiento en cáncer renal ha cambiado en los últimos 5 años.

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  1. Primera línea de tratamiento en pacientes con Carcinoma de Riñón Metastático de Buen o Moderado PronósticoSunitinib Hospital Universitario Central de AsturiasServicio de Oncología MédicaEmilio Esteban González

  2. El paradigma del tratamiento en cáncer renal ha cambiado en los últimos 5 años • Seis nuevos fármacos se han aprobado tras realización de estudios vs IFN-ά ó placebo: 1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 2. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B, et al. N Engl J Med 20074. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 5. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010; 6. Motzer RJ, et al. Lancet 2008 7. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007; 8. Sternberg C et al. J Clin Oncol 2010

  3. Nuevas estrategias de tratamiento en cáncer renal están impactando en un incremento en la supervivencia global OS (años) Agentes Antidiana Nueva Era Numero de líneas de tratamiento en secuencia (N>2)1 La selección del tratamiento apropiado para cada subgrupo de paciente y en cada una de las líneas es clave en la SG del paciente 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009

  4. Claves para la selección y el éxito del tratamiento en primera línea Evidencia, Eficacia, Experiencia Identificación de subgrupos de pacientes Manejo de efectos adversos Biomarcadores predictivos de respuesta

  5. Evidencia Sunitinib en1ª Línea Cáncer Renal Metástásico

  6. Fase III: Sunitinib en Cáncer de Células Renales Sunitinib 50 mg PO QD (Schedule 4/2) • Criterios de Inclusión • Histología Célula clara • No tto sistémico previo • Enfermedad Medible • ECOG PS 0 ó 1 • Adecuada función hepática y renal (n=375) (N=750) RANDOM I Z A C I ÓN IFN-α 9 MU SQ TIW (n=375) • Objetivo principal: Supervivencia Libre de Progresión Motzer et al. N Engl J Med 2007; 356: 115-24

  7. Sunitinib dobla la supervivencia libre de progresión vs IFN en 1ª Línea de carcinoma renal avanzado Motzer et al. N Engl J Med 2007;356:115–124.

  8. Sunitinib alcanza un control de la enfermedad demostradoen el 87% de los pacientes de 1ª Línea de CCRm

  9. Sunitinib ha mostrado evidencia de supervivencia global mayor a 2 años Overall survival – Primary Analysis Overall Survival (excl. crossover) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Sunitinib (n=375)Median: 26.4 months(95% CI: 23.0–32.9) IFN-a(n=375)Median: 21.8 months(95% CI: 17.9–26.9) Sunitinib (n=375)Median 26.4 months(95% CI: 23.0–32.9) IFN-a (n=375)Median: 20.0 months(95% CI: 17.8–26.9) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Probability of survival Probability of survival Total deaths Sunitinib 190 IFN-a 200 HR=0.808 (95% CI: 0.661–0.987) P=0.0362 (log-rank) HR=0.821 (95% CI: 0.673–1.001) P=0.051 (log-rank) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) Time (months) Overall Survival (no post-study Rx) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Sunitinib (n=193)Median 28.1 months(95% CI: 19.5–NA) IFN-a (n=162)Median: 14.1 months(95% CI: 9.7–21.1) Probability of survival HR=0.647 (95% CI: 0.483–0.870) P=0.0033 (log-rank) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; Motzer RJ, et al. ASCO 2007; Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; Figlin RA, et al. ASCO 2009

  10. Características de los pacientes incluidos estudios de registro (%) 1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 2. Escudier B, et al. N Engl J Med 20073. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 4. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010; 5. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007; 6. Sternberg C et al. J Clin Oncol 2010

  11. Eficacia terapéutica en Primera Línea estudios de registro 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:3584-3590; 2. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1280-1289; 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s):5020 (Abstract); 4. Rini B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s): LBA5019 (Abstract); 5. Hudes G, et al. N Eng J Med. 2007;356:2271-2281.6. Stemberg et al. JCO 29; 2010

  12. Importancia de las tasas de respuesta en la supervivencia global 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 OSCR+PR: 38.2 months(95% CI, 32.4−43.9) SD: 30 months(95% CI, 14.9−45.3)p=0.019 ORR: 51% PFS: 15.7 months p=0.019 Proportion surviving CR/PR SD PD 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Months Bojic et al. Manuscript in preparation

  13. Modelo pronóstico para primera y segunda línea en CCRm Análisis de datos de 1084 pacientes Mediana de supervivencia global (SG) en segunda línea: 12.3 meses Mediana de tiempo a la progresión (TTP) en primera línea con agente anti diana: 8 meses Duración de TTP en la primera línea predice la supervivencia global de segunda línea Importancia de la selección de la primera línea de tratamiento Heng DYC. ASCO 2010

  14. Uso expandido sunitinib: Características de los pacientes* • 4564 pacientes incluidos de la práctica clínica habitual • Se incluyeron pacientes que tradicionalmente no son incluidos en los estudios de Fase III *characteristics +/- prior cytokine similar * * 4,371 / 4,564pts received 1 cycle Gore et al , Lancet Oncol 2009

  15. Uso expandido sunitinib: Características de los pacientes* Gore et al 2009, Lancet Oncol, 10;8:757-763.

  16. Uso expandido sunitinib: Características de los pacientes Gore et al 2009, Lancet Oncol, 10;8:757-763.

  17. Tolerabilidad Sunitinib, EA’s Grado 3/4 Motzer JCO 2009 Gore Lancet Oncol 2009 Gore et al , Lancet Oncol 2009 2009

  18. Histología no célula clara • Número de pacientes • 41 ca papilar • 12 ca cromófobo • RR • 5% global • 17% sunitinib • SLP • 11,9 meses sunitinib • 5,1 meses sorafenib

  19. Sunitinib en pacientes con insuficiencia renal • 7 centros • 19 pacientes • 10 hemodiálisis • GFR mediana 27ml/min • RP 6 pacientes • EE 9 pacientes • Mediana SG 44 semanas (rango 10-157) Josephs D et al BJU Int. 2011 Jan 18

  20. Median PFS 15 months 95% C.I 11-19 Median OS 29 months (95% C.I. 12-47)

  21. Importancia del manejo de tratamiento en 1ª Línea de cáncer renal Dosis Eficacia Óptima Manejo Efectos Secundarios Duración Tratamiento

  22. Efectos adversos [Grado 3/4; (%)]

  23. Con mayor exposición a sunitinib mayor TPT y SG TTP SG AUC >Mediana (N=67) AUC <Mediana (N=79) AUC >Mediana (N=67)AUC <Mediana (N=79) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Fracción de pacientes que no progresan Fracción de pacientes vivos P=0.001 Relative risk 0.52 P=0.014 Relative risk 0.49 P=0,014 Riesgo relativo 0,49 P=0,001 Riesgo relativo 0,52 0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500 600 Días Días TTP = Tiempo a la progresión tumoral SG= supervivencia Global AUC= Área Bajo la Curva Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009

  24. Una mayor duración de tratamiento con Sunitinib proporciona una mayor respuesta al tratamiento • Las tasas de respuesta del fase III se incrementaron con una mayor duración del tratamiento : Los pacientes se deben mantener en tratamiento mientras se observe un beneficio Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009. Figlin RA, et al. ASCO 2008; Porta C, et al. ASCO 2008

  25. Randomized Phase II Multicenter Study of the Efficacy and Safety of Sunitinib on the 4/2 vs. Continuous Dosing Schedule as First-line Therapy of Metastatic Renal Cell Carcinoma . Motzer et al. ASCO-GU 2011(Renal EFFECT Trial) (Abstract 308). • Eligibility Criteria • Clear-cell locally recurrent or metastatic RCC • Measurable disease (RECIST) • No prior systemic therapy for advanced RCC • Karnofsky performance status 70% R A N D O M I Z A T I O N (N=146) Sunitinib 50 mg/don Schedule 4/2 2-year survival follow-up (N=292) Between January 2007 and June 2008, 292 patients were randomized* (N=146) Sunitinib 37.5 mg/d on CDD Schedule 1:1 randomization stratified by risk factors based on published MSKCC data [Motzer, 2002] *Sunitinib was continued in 6-week cycles until disease progression, unacceptable toxicity, or up to 2 years Data cut off was August 2010

  26. Time to Deterioration Composite endpoint: death, progression or FKSI-DRS decrease ≥3 points (MID) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Schedule 4/2 (N=146)Median, 4.0 months (95% CI, 2.8–5.4) CDD Schedule (N=146)Median, 2.9 months (95% CI, 2.3–4.0) Proportion of patients HR, 0.77 (95% CI, 0.60–0.98)P=0.034 (unstratified log-rank test) 0 10 20 30 40 Time to composite endpoint (months)

  27. Common Treatment-emergent AEs* *Graded according to NCI CTCAE, v3.0, and occurring in at least 25% of patients in either treatment arm. There were no significant between-arm differences in these all-grade or grade 3/4 AEs by Fisher’s Exact Test (P>0.05).Note: 11 patients on Schedule 4/2 and 15 on CDD had grade 5 adverse events, including 7 and 11 who died of disease progression, respectively; other grade 5 adverse events included dehydration, pleural effusion, cardiac arrest and ischemic cardiomyopathy (each n=1) on Schedule 4/2 and demyelination and intracranial hemorrhage (each n=1) and pneumonia (n=2) on CDD.

  28. Sunitinib: OS and Arterial Hypertension 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probability of overall survival Dose reduction onlyAnti-HTN drug only BothNeitherNo HTN 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Time (months) *Defined by maximum SBP ≥140 mmHg. Rini et al. 2008 ASCO GU, Abstract 312.

  29. Papel del hipotiroidismo Incremento de la TSH a los meses de tratamiento es un factor predictivo de supervivencia HR: 0.35, p=0.016 Mediana de supervivencia Global: TSH > 3.77: n.r TSH ≤ 3.77: 19.3 meses PFS: TSH > 3.77: 17 meses TSH ≤ 3.77: 10.8 meses NS Pacientes tratados con sunitinib y sorafenib, n=87 Medida TSH cada 2 semanas Supervivencia Global Kaplan Meier Estimates 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 TSHmax2>3.77 TSHmax2≤3.77 Proportion survivng p=0.016 0 5 10 15 20 25 30 Months Schmidinger M, et al., Cancer 2010 TSH = thyroid-stimulating hormone; HR = hazard ratio

  30. Síndrome mano pie como potencial biomarcador de eficacia en pacientes con cáncer de células renales metastásico tratados con sunitinib MD Michaelson,1 DP Cohen,2 S Li,3 RJ Motzer,4 B Escudier,5 CH Barrios,6 PE Burnett,7 I Puzanov7 1 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; 2 Pfizer Oncology, La Jolla, CA, USA; 3 Pfizer Oncology, Shanghai, China; 4 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 5 Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; 6 PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; 7 Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA Abstract 320

  31. Supervivencia Global 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Con SMP (n=179)Mediana SG, 38.2 ms Sin SMP (n=591)Mediana SG, 18.9 ms P<0.0001 Probabilidad de SG 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tiempo (meses)

  32. Papel interleuquina-8 en la resistencia a sunitinib • Increased microvessel density was observed in sunitinib-resistant xenograft tumours • Development of resistance to sunitinib was associated with an increase in IL-8 in plasma SN12C xenograft (day 108) A-498 xenograft (day 124) 200 150 100 50 0 600 400 200 0 # # MVD (total vessel no. in five fields) MVD (total vessel no. in five fields) ** ** Control Sensitive Resistant Control Sensitive Resistant IL-8 in plasma from SN12C xenograft mice (day 108) IL-8 in plasma from A-498 xenograft mice (day 124) 3,000 2,000 1,000 0 1,000 500 0 # # IL-8 (pg/mL) IL-8 (pg/mL) * ** Control Sensitive Resistant Control Sensitive Resistant *P<0.05 vs control; **P<0.01 vs control; #P<0.05 vs sensitive Huang D, et al. J Cancer Res 2010

  33. Niveles pre-tratamiento de HIF se asociaron con respuesta a sunitinib en pacientes con RCC (n=43) None: <10% low: 10 – 50%; high >50% level relative to cell line control Patel P, Motzer R, Chaganti R et al; ASCO 2008 p-value <0.0001 by Fisher’s exact test.

  34. Time to Progression VEGFR3 VEGFR3 rs307826 wt/wt VEGFR3 rs307821 wt/var wt/wt wt/var var/var Proportion progression free N=1 N=13 N=53 N=10 N=57 P=0.000002 P=0.019 TTP (days) TTP (days) Response (PD vs CR+PR+SD) Cox regression: P=0.055 OR=2.51 (95%CI 0.98-6.41) VEGFR3rs307821P=0.045 (Univariate) Cox regression:P=0.046 OR=2.98 (95%CI 1.02-8.71) VEGFR3rs307826P=0.028 (Univariate) J. G Donas Evaluation of different polymorphisms as markers of sunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of renal clear cell carcinoma

  35. Ning Multivariable analysis Predictors of Poor OS • Karnofsky <80 • Anemia • Hypercalcemia • Dx to Tx interval <1 year • Thrombocytosis • Neutrophilia

  36. Conclusiones (I) • Sunitinib es un estándar sólido y seguro en 1ª línea para pacientes de pronóstico favorable e intermedio • Dobla las RR y SLP comparado con IFNα • Asegura una mediana SG > 2 años

  37. Conclusiones (II) • Sunitinib es efectivo y seguro en la práctica clínica con población no seleccionada, incluyendo • Metástasis en SNC • Mayor de 65 años • Situaciones especiales como otras histologías, mala función renal

  38. Conclusiones (III) • Máximo beneficio con sunitinib, basado en: • La exposición adecuada manteniendo la dosis • Continuar el tratamiento hasta progresión • Hacer manejo pro-activo de los efectos adversos

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