临床抗菌药物的合理使用 上王镇卫生院 董小利

1. 临床抗菌药物的合理使用 上王镇卫生院董小利

2. 抗菌药物的合理使用 • 目前用于临床的抗菌药物已有200余种。 • 感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床应用最广泛的药物之一，也是滥用最严重的一类药物。 抗微生物药(anti-microbialagents)： 抗菌药（抗菌素，抗生素，antibiotics） 抗真菌药 抗病毒药

3. 英国细菌学家亚历山大·弗莱明，他在1928年发明了青霉素,1945年用于临床英国细菌学家亚历山大·弗莱明，他在1928年发明了青霉素,1945年用于临床

4. 中国是世界上乱用抗菌药物的国家之一 • 每年约有3万儿童因不恰当使用耳毒性药物造成耳聋，90%以上为氨基糖苷类药物所致。 • 仅提前使用第三代头孢这一项，就是我国每年浪费卫生资源7亿元。 • 抗生素滥用年损失800亿元。 • 225例药源性死亡中，有抗菌药物应用引起的97例，占43.1%。

5. 抗菌药物摆在我们面前的现实问题 • 1 耐药性 • 2 毒副反应，变态反应 • 3 菌群失调，二重感染和院内感染 • 4 资源有限，研发费用非常昂贵

6. 机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系

7. 抗菌药物的大爆发 • ß-内酰胺类：青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等 • 大环内酯类： 红霉素，螺旋霉素，克拉霉素，阿奇霉素 • 氨基糖苷类： 链霉素，庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星 • 四 环 素 类： 四环素，土霉素，多西环素 • 喹 诺 酮 类： “沙星”家族 • 磺 胺 类： 磺胺嘧啶，磺胺异恶唑，磺胺多辛 • 硝基呋喃类： 呋喃妥因，呋喃唑酮 • 多 肽 类： 杆菌肽，多粘菌素类

8. 抗菌药物万用灵药？

10. 耐药(drug resistance )：细菌对药物不敏感或者说产生了抵抗力。分固有耐药和获得性耐药. 固有（绝对）耐药性：细菌天然遗传（如G- 杆菌对PN，链球菌对庆大 获得性耐药性：在应用过程中产生。 多重耐药性（MDR）：病原体对多种抗菌药物耐药。 交叉耐药性：病原体之间的耐药性互相传递。使多种病原体同时对某种或某类抗菌药物耐药。多见于结构相似的抗菌药物之间。如大肠杆菌对喹诺酮类药物的交叉耐药率≥60%

11. PN:1945年问世，1976年耐药，间隔30年 大观霉素（淋病）：1971问世，1985年耐药，间隔15年。 利奈唑胺（linezolid，超级抗菌药）2000年4月FDA批准，同年5-12月，报道5例耐药菌 目前：细菌耐药速度（2年）＞新药开发（10年），面对感染，将无药可用。 中国是世界上抗菌药物滥用最为严重国家，住院患者79%,新生儿100%，大于世界平均30%。

12. 化疗指数（chemotherapeutic index） ：是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的 LD50/ ED50 或 LD5/ ED95的比值表示。 抗菌后效应（post antibiotic effect，PAE）：是指细菌接触抗菌药物后，当抗菌药物被清除时，细菌生长仍在一定时间内受到持续抑制的效应

13. 一般作用于细菌细胞核糖体抑制蛋白质合成的抗菌药物，如氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类等）和抑制细菌核酸合成的抗菌药物（如喹诺酮类、硝基咪唑类等）具有明显的PAE 。PAE对临床合理使用抗菌药物指导意义：① 延长给药间隔。如对氨基糖苷类将传统日剂量分2一3次给药改为每日剂量一次给药。大环内酯类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类药物的许多新品种PAE较长，可结合其药动学特点适当延长给药间隔时间。② 给药剂量适当减少，减少药物ADR。对一些老年人、少儿等特殊人群，为减少药物高浓度时可能导致的ADR，对于一些PAE较长的药物可适当减少给药剂量。③ 对严重感染、混合感染及防止细菌产生耐药，采用联合使用抗菌药物方案。结合PAE可重新评价联合用药的合理性。 抗菌后效应

14. 抗菌谱（antibacterial spectrum)：抗菌药物的抗菌范围（窄谱，广谱）。 据对细菌作用性质，将抗菌药物分：杀菌剂和抑菌剂 • 杀菌剂：不仅能抑制细菌生长繁殖，而且 能杀灭细菌的药物。分繁殖期杀菌剂（Ⅰ类：β-内酰胺类、喹诺酮类）和静止期杀菌剂（Ⅱ氨基糖苷类、多粘菌素类） 据药物浓度对抗菌效应的影响，将杀菌剂分浓度（剂量）依赖型和时间（非浓度）依赖型依赖性杀菌剂

15. 时间依赖性杀菌剂：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。需每日剂量多次给药或者间隔给药，代表药物: β-内酰胺类 剂量（浓度）依赖性杀菌剂：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关，浓度越高杀菌力越强。采取加大给药剂量减少给药次数，如一日剂量一次给药）代表药物:喹喏酮类、氨基糖甙类（PAE）

16. 抑菌剂：抑制细菌生长繁殖的药物。 抑菌剂分速效抑菌剂（Ⅲ四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类）和慢效抑菌剂（ⅣSN类） 合用：①Ⅰ+Ⅱ 增效，但头孢与氨苷合用， 肾毒性增加 ②Ⅱ+Ⅲ 增效 ③Ⅲ+Ⅳ ，相加 ④Ⅰ+Ⅳ，无影响。如流脑，PN+SD ⑤Ⅰ+Ⅲ，拮抗。如PN+四环或大环

17. 抗菌药物的联合治疗 凡使用一种药物能够达到治疗目的时，不要使用第二种和第三种。

18. 抗菌药物的作用机制 1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞浆膜通透性 3.抑制蛋白质合成 4.影响叶酸及核酸代谢

19. 抗菌药物的分类及作用机理 头孢菌素类 头霉素类 氨基糖苷类 大环内酯类 麦迪霉素 红霉素 青霉素类 氨苄青霉素 邻氯青霉素 四环素类 磷霉素 细胞壁合成抑制 氯霉素 蛋白质合成抑制 DNA 合成抑制 喹诺酮类 多粘菌素B RNA 合成抑制 利福霉素类 胞质膜抑制 核酸合成抑制

20. 抗菌药物分类 一、抗生素： 1.β—内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环菌素类、β—内酰胺酶抑制剂 2.大环内酯类 3.氨基糖甙类 4.四环素类 5.利福霉素类 6.糖肽类 7.其他类 二、合成抗菌药物：喹诺酮类 磺胺类

21. 一、－内酰胺类抗生素 分类： 青霉素类 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制药 β-内酰胺类抗生素复方制剂

23. （一）青霉素类 ‐内酰胺环是抗菌活性的重要部分。 1.天然青霉素 青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 青霉素G（penicillin G） 〔性状〕干燥粉末，水溶液中极不稳定。 剂量用U表示。

24. 〔体内过程〕 不宜口服，im吸收快而完全。 c.s.f 中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎 全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成 混悬液制剂。 〔抗菌作用〕窄谱 G+球菌、G+杆菌、G－球菌、螺旋体。 〔临床应用〕敏感菌感染的首选： 1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃 体炎、心内膜炎……；

25. 2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气 管肺炎……； 3.草绿色链球菌引起的心内膜炎； 4.脑膜炎； 5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热； 6.白喉、破伤风、气性坏疽……，需同时应 用相应的抗毒素以中和外毒素。

26. 〔不良反应〕 1.过敏反应： 皮肤过敏、血清病样反应较多见； 过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、 呼吸衰竭和中枢抑制。 预防措施： 2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结； 3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾 症或高钠血症。 4.赫氏反应

27. （二）半合成青霉素 1.耐酸青霉素－青霉素V 2.耐酶青霉素－苯唑青霉素、萘夫西林、双 氯西林等，可注射和口服。 3.广谱青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，对 耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。 氨苄西林 ampicillin，阿莫西林amoxicillin 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林carbenicillin 不耐酸，注射。 哌拉西林 piperacillin

28. （二）、头孢菌素类 头孢菌素类（cephalosporins）是由头 孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是‐内酰胺环，与青霉素类有相似 的理化特性、生物活性、作用机制和临床 应用。 根据其抗菌谱、抗菌强度、对‐内酰 胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。

29. 对β-内酰胺 酶稳定性 代表药 分类 抗菌谱 肾毒性 窄，与PG相似 G+ > 2、3 代 G- 差 不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定） 头孢噻吩，头孢唑林 头孢氨苄，头孢拉定 头孢羟氨苄， 有 第一代 比一代广 G+ < = 1代 G- >1代，<2代 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效 头孢孟多 头孢呋辛 头孢西丁 第二代 较稳定 较一 代轻 更广 G+ < 1、2代 G- > 1、2代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他定 第三代 高度稳定 基本无 G+作用增强G- >3 代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效 头孢吡肟 头孢匹罗 头孢利定 对多种β-内 酰胺酶稳定 第四代 基本无

30. 〔临床应用〕 第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿 路感染、皮肤和软组织感染； 第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、 菌血症、尿路感染和其他组织器官感染； 第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、 肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制 严重的铜绿假单胞菌感染； 第四代用于对第三代耐药的细菌感染。

31. 〔不良反应〕 ٭ 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过 敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应； ٭静脉给药可发生静脉炎； ٭第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄 大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细 胞损害有关； ٭第三、四代头孢菌素偶见二重感染； ٭头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血 酶原血症或血小板减少。

32. （三）、其他β-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类 亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广， 抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢 肽酶Ι（DHP-1）降解失活，口服无效。 泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑 制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方 注射剂。 美罗培南（meropenem）对肾脱氢肽酶稳 定，CNS的不良反应和肾毒性轻。

33. 头霉素类（cepharmycins） 化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲 氧基。抗菌谱广，对G+、G- 菌作用较强，与 第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对‐内酰 胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌 有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液中浓度 高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸 性粒细胞增多等。 头孢西丁（cefoxitin）， 头孢美唑（cefmetazole）

34. 氧头孢烯类（oxacephalosporins） 化学结构是主核上的S被O取代。在抗菌 谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对‐内 酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度 高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮 疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障 碍。 拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef）

35. 单环 ‐内酰胺类（monobactams） 抗G+菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有 耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、 胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高， 前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于 大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假 单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及 脑膜炎、败血症的治疗。 氨曲南（aztreonam） 卡芦莫南（carumonam）

36. （四）、‐内酰胺酶抑制药及其复方制剂 该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性， 与‐内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护‐内酰胺类抗生素的活性。 联合应用或组成复方制剂。 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸），舒巴 坦（sulbactam），他唑巴坦（tazobactam） 奥格门丁（阿莫西林＋克拉维酸）

37. 二、大环内酯类 按化学结构分 1.14元环：红霉素、罗红霉素、克拉 霉素、地红霉素 2.15元环：阿奇霉素 3.16元环：螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、罗他霉素、米欧卡霉素

38. 大环内酯类 机理：抑制细菌蛋白质合成，为快速抑菌剂，高浓杀菌 特点：1.窄谱：主用于需氧G+球菌，对军团菌、螺旋体、衣原 体、支原体、立克次体有良效；对产生‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌性。 2.不同品种间交叉耐药； 3.碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液 4.口服给药时不耐酸，常用肠溶片或酯化衍生物 5.分布：除脑脊液外各处均有，前列腺浓度相对较高 6.排泄：胆汁排泄进入肠循环 7.ADR:胃肠道反应和肝功能损害

39. 红霉素（EM）：1958年用于临床，40年来在口服抗生素中有一定位置。新的大环内酯类（1985年后）：罗红（RTM）、阿奇（AZM）、克拉（CTM）、地红（DTM）、氟红（FTM）、米欧卡霉素等EM的衍生物，其优点： ①口服吸收完全，不受胃酸影响； ②血药及组织浓度增高； ③半衰期长； ④抗G+菌加强，对支原体、衣原体、非结核分 枝杆菌和弓形体等作用增强； ⑤副作用小。 大环内酯类

40. 红霉素（erythromycin） 〔临床应用〕 主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。 可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。 弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。

41. 〔体内过程〕可被胃酸迅速破坏，主要 在小肠上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。 分布在胆汁中的浓度是血浆的10倍，能扩 散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏，炎 症可促进组织渗透。 〔不良反应〕胃肠道反应，静注可发生 静脉炎。少数有肝损害，停药后恢复。个别 有药疹、药热、耳鸣等。

42. 〔常用制剂〕 乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖 溶液稀释，勿用盐溶液稀释。 依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口 服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。 琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏 障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。 硬脂酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉 素发挥作用。

43. 克拉霉素 clarithromycin 特点：抗菌活性强于红霉素，对酸稳定， 口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布 在组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反 应轻于红霉素。 首过效应明显，生物利用度低。

44. 阿奇霉素 azithromycin 特点： ٠抗菌谱> 红霉素，增加了对G-菌的作用， 且强于红霉素； ٠对某些细菌有快速杀灭作用； ٠口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离 浓度高于同期血浆浓度约10～100倍； ٠半衰期是大环内酯类中最长者，每天用 药1次即可； ٠不良反应轻。

45. 三、氨基糖苷类药物 来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、 妥布霉素、核糖霉素等。 来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。 半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）

46. 作用特点 机理：抑制细菌蛋白质合成，属静止期杀菌药 特点：1.杀菌作用呈浓度依赖性,具有明显的PAE每日给药1～2次即可。 2. 对需氧G-杆菌的抗菌作用强。 3.同类药物间有交叉耐药性。 4.口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形肾排。 5.ADR:肾毒性、耳霉性、神经肌肉结头阻滞作用(肌无力)。

47. 不良反应 1.耳毒性 前庭功能损害：有眩晕、恶心、呕吐、眼 球震颤、平衡障碍。 耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。 链霉素以前庭功能损害为主； 卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害； 庆大霉素、妥布霉素二方面均有损坏。 避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。

48. 2.肾毒性　 损害肾小管，尤近曲小管上皮细胞溶酶体 破裂，线粒体损害等。出现蛋白尿、管形尿、 血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰。 肾毒性顺序：卡那霉素＞庆大霉素＞妥布 霉素＞阿米卡星＞链霉素。 年老、剂量过高以及与其他具有肾毒性药 物合用时容易发生肾功能损害。

49. 3.神经肌肉阻断作用 与用药剂量和途径有关，大剂量腹膜内或 静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生， 可致呼吸停止。 其机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部 位”结合，抑制ACh释放所致。 引起神经肌肉麻痹的顺序：链霉素＞卡那 霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥 布霉素。

50. 严重时用钙剂或新斯的明静注抢救。 避免合用肌松药、全麻药，血钙过低或重 症肌无力者禁用或慎用 4.过敏反应 常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周 发麻。也可引起过敏休克，尤其链霉素引起 的过敏休克发生率仅次于青霉素G。