手足口病的防治对策 ------ 趣谈 EV71

1. 手足口病的防治对策------趣谈EV71 武汉大学社区卫生服务中心、武汉大学医院 廖 皓 磊 2009.4.2.

2. 教师简介 • 武汉大学医院 主任医师 • 武汉大学公共卫生学院 教 授 • 武大心理咨询师培训中心 高级心理咨询师 • 武大营养师培训中心 高级营养师 • 湖北省青年科协 常务理事 • 湖北省灾害防御协会 理 事

3. 第一章 • 手足口病是什么?

4. (一)手足口病的概念 • ~, Hand-foot-mouth-disease,HFMD • ~,又称:手足口综合征 • ~, 1957年新西兰首次报导.全球性传染病 • ~,由一组肠道病毒引起的丙类传染性疾病 • ~,原系非法定报告传染病(2008年5月1日) • ~,四季散发,夏季高发

5. (二) HFMD流行病学特点 • ~,传染源: 患者+隐性感染者 • ~,主要传播方式:人群密切接触.呼吸道 飞沫传播等 • ~,高危人群: 0岁~学龄前儿童 • ~,潜伏期: 2天~7天 • ~,死亡率: 2%~5%

6. 传染病分类 • 甲类传染病=强制管理传染病(2) • 乙类传染病=严格管理传染病(25) • 丙类传染病=监测管理传染病(12)

7. 丙类传染性疾病 • ~,也称为监测管理传染病 • ~：肺结核、血吸虫病、丝虫病、包虫病、麻风病、流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、新生儿破伤风、急性出血性结膜炎，以及除霍乱、痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病等11 • ~,今年增加手足口病(12)

8. (三)手足口病的病原多 有 “一伙病毒” (非独行大盗) 1. 肠道病毒68、69、70、71（RNA) 2. C病毒A组 16、4、5、7、9、10（RNA) 3. C病毒B组 2、5、13 （RNA) 4. ECHO 13 （DNA）

9. 肠道病毒 EV的背景资料 • HEV 属于小RNA病毒科，肠道病毒 EV 属 • EV有64 个血清型,一个单股正链RNA, 分子大小约7～8kb;正20面体、直径30nm • 不耐强碱，56C以上可灭活,紫外线可降低活性,甲醛、含氯漂白水等可抑制活性 • 没有脂质胞膜，故亲脂性消毒剂如酒精对其无用 • 1969 年首次于在美国加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出EV71

10. 肠道病毒71型（EV71） • ~,是普通抗原,也是超抗原! • ~,既是引起手足口病的病毒之一 • ~,也是引起重症EV71感染的病毒 • 呈现季节性流行和全年散在发病，引起了一些重症和死亡病例。2007年和2008年重症EV71感染分别在我国某些地区出现，导致少数儿童死亡，引起了医学界的广泛关注

11. 超抗原（superantigen，SAg） • ~, 1989年，由瑞典科学家WHITE提出的现代免疫学名词 • ~, 表示一类可以引起强烈免疫反应的物质。 • 一种由细菌、病毒、寄生虫产生的对淋巴细胞有强大刺激功能的蛋白质；对T淋巴细胞的激活能力是普通抗原的2000-50000倍 • 超抗原特点： 无严格抗原特异性 只需极低浓度（1~10ng/ml）即可激活多克隆T细胞产生很强的免疫应答

12. 肠道病毒71的生物学特点 • 对药物具有抗性， 75%酒精，5%来苏对肠道病毒没有作用，对乙醚，去氯胆酸盐等不敏感 • 病毒在4 ℃可存活1年，在- 20 ℃可长期保存，在外环境中病毒可长期存活。 • 对紫外线及干燥环境敏感! • 对各种氧化剂(高锰酸钾、漂白粉等)、甲醛、碘酒都能灭活! • 病毒在环境温度56 ℃可被迅速灭活!

13. 第二章 • 手足口病的危害

14. (一)澳洲流行 • 澳大利亚是最早出现EV 71感染的国家之一 • 1972~1973 年、1986年和1999年澳大利亚均发生过EV 71流行， • 重症病人大多伴有中枢神经系统症状(CNS)，一些病人还有严重的呼吸系统症状。

15. (二)欧洲流行-1 • 20世纪70年代中期，保加利亚、匈牙利相继暴发以CNS为主要临床特征的EV 71流行， • 仅保加利亚就超过750例发病，149人引起瘫痪（致瘫率19.87％），44人死亡（病死率5.87％）

16. (二)欧洲流行-2 • 英国1994年4季度暴发了一起遍布威尔士由Cox A16引起的手足口病流行，监测哨点共观察到952个病例，该国流行病资料数据显示，手足口病流行的间隔期为2~3年。 • 其它国家如意大利、法国、荷兰、西班牙、罗马尼亚、巴西、加拿大、德国也经常发生由各型柯萨奇、埃可病毒和EV 71引起的手足口病。

17. (三)美洲流行 • 自1969年,首次从美国加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离到EV71 病毒以来, EV71已在世界范围内引起十多次暴发与流行 • 近年来, EV71 病毒的流行在亚太地区呈上升趋势 ,并且多以中枢神经系统感染症状出现。

18. (四)亚洲流行-1 • 日本是手足口病发病较多的国家，历史上有过多次大规模流行 • 1969~1970年的流行以Cox A16感染为主 • 1973和1978年的2 次流行均为EV 71引起，主要临床症状为手足口病，病情一般较温和，但同时也观察到伴无菌性脑膜炎的病例 • 1997~2000年手足口病在日本再度活跃，EV 71、Cox A16均有分离，EV 71毒株的基因型也与以往不同。

19. 亚洲流行-2 • 20世纪90年代后期，EV 71开始肆虐东亚地区 • 1997年马来西亚发生了主要由EV 71引起的手足口病流行，4~8月共有2 628例发病，仅4~6月就有29例病人死亡。死者平均年龄1.5 岁，病程仅2天，100 %发热，62 %手足皮疹，66 %口腔溃疡，28 %病症发展迅速，17 %肢软瘫，17例胸片显示肺水肿。

20. 亚洲流行-3 (在我国流行A) • 我国自1981年在上海始见本病，以后北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、西宁、广东等十几个省市均有报导。 • 1983年天津发生Cox A16引起的手足口病暴发流行，5~10月间发生了7 000余病例，经过2年散发流行后，1986年又出现暴发，在托儿所和幼儿园2次暴发的发病率分别达2.3 %和1.9 %

21. 在我国流行B • 1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV 71病毒 • 1998年深圳市卫生防疫站也从手足口病患者中分离出2株EV 71病毒 • 2000年5~8月山东省招远市小儿手足口病暴发，1698例患儿中年龄最小5个月，最大14岁，128例住院患儿中3例合并暴发心肌炎死亡

22. 在我国流行C • 1998年在台湾EV71感染流行中，共监测到129 106病例，重症病人405例，死亡78例，大多为5岁以下的儿童，并发症:脑干脑炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血、急性软瘫和心肌炎 • 病情多呈暴发性进展，大部分在住院后1～2天内死亡 • 病人表现为昏迷、肢体无力、心动过速、高血压、呼吸急促、发绀和休克等，咳白色泡沫痰，甚至血性泡沫痰、咯血，或吐咖啡样物

23. 安徽阜阳EV71事件回放 • 首个病例见于3月上旬 • 2008年3月27日：第一例病童死亡；3月28日：第二、三例死亡；3月29日：第四、五例死亡…… • 4月15日：阜阳市政府第一次公开病情，但公开信息称该病为呼吸道感染疾病 并非传染病 • 4月25日：阜阳媒体刊登新闻，报道中第一次将此病确定为肠道病毒EV71感染 • 4月27日：新华社向全国发布消息 • 4月30日：阜阳政府回应瞒报质疑，称EV71不是法定报告传染病 • 5月2日:卫生部宣布:EV71是法定报告丙类传染病 • 2008年5月8日:至今全国各地共发现手足口病患者近1.2万人，已有28名儿童死亡

24. 安徽阜阳爆发流行之因 • 1.皖北地区人口较为密集 • 2.当地人口流动性比较大 • 3.当地的卫生基础条件很差，容易感染病毒 • 4.水源污染,饮用水没有达到卫生标准

25. 安徽阜阳EV71发病之特点 • (1)年龄段普遍偏小，最大的患者11岁，最小的才1岁左右，其中2~3岁的居多 • (2)发病地区分散，且主要在农村地区 • (3)早期出现比较高的死亡率 • (4) 发病急，症状重，很多儿童送到医院时，已出现脑水肿、脏器功能受损等严重症状 • (5)病因难以确定，进行尸体解剖后才确诊

26. 2009年湖北省流行现状 • 据卫生部门监测，截至3月30日24时，全省累计报告手足口病3308例，未发现重症和死亡病例。 • 监测结果表明，各市州均有疫情报告，主要流行于农村地区，表现为地区分布广、幼儿比例大。 • 随着气温升高，预计手足口病疫情将在未来3个至4个月内呈上升趋势。

27. 第三章 • 手足口病的症状

28. (一)轻型病例 • 为手足口病或急性疱疹性咽峡炎 • EV71感染的临床表现多样，包括疱疹性咽峡炎、手足口病、无菌性脑膜脑炎、肺心功能衰竭、急性弛缓性麻痹(AFP)等,可以同时或单独存在

29. EV71感染特征(四四四四) • 没有明显的前驱症状：多数病人突然起病。 • 约半数病人于发病前1~2天或发病的同时有发热，多在38℃左右 • “四大部位”:主要侵犯手、足、口、臀等四个部位 • “四不像”:所出皮疹不像蚊虫咬、不像药物疹、不像口唇牙龈疱疹、不像水痘 • “四不特征”:有不痛、不痒、不结痂、不结疤等临床表现 • “四个阶段”:疾病发展的一般规律

30. 第一阶段：手足口病期 • 表现:持续约数天，大多数病人可自然痊愈，无后遗症 • 高危人群可能向后期发展

31. 第二阶段：神经系统受累期 • 表现:持续约数天，包括易惊、肌体抖动、无力，可能呕吐、嗜睡、抽搐， • 神经症状恶化:垂直眼震顫、斜視等 • 此期的脑部血流可能变差,造成缺氧缺血性脑病,脑脊液可有异常 • 仍可能自然痊愈，或许有后遗症

32. 第三阶段：心肺功能衰竭期 • 高血压-肺水肿出血-自主神神经失调，持续约数小時至1天左右，血压上升为最早征兆， • 高热、心动过速150-200/min以上、呼吸急促、出冷汗。 • 高血糖＞11mmol/L • 肺水肿、肺出血、低氧血症，神经症状持续恶化，昏迷加重，四肢更无力，心力衰竭 • 持续約2～7天，心率降低，血压下降，肺水肿出血好转，但仍需呼吸器，自主呼吸能力差，血糖正常

33. 第四阶段：恢复期 • 心肺功能逐渐恢复，意识逐渐恢复， • 可有严重后遗症 • 病人自主呼吸功能.自主吞咽功能恢复欠佳，可能发生吸入性肺炎或神经源肺水肿

34. (二)重症病例 • 发热38℃以上，一般在发病后1～4d出现神经系统受累，包括脑炎，脑干脑炎、无菌性脑膜炎、脑脊髓炎或急性迟缓性麻痹 • 神经症状出现后2～36h内出现神经源性肺水肿或出血、循环衰竭，伴有或不伴有手足口病或急性疱疹性咽峡炎 • 病情进展迅速，病死率高，死亡者绝大多数为3岁以内患儿

35. 其 他 菌血症 SIRS 创伤 感染 全身性感染 真菌 烧伤 寄生虫 病毒 其他 应激 重症手足口病的本质就是Sepsis Sepsis 非感染因素 应激的表现和激素

36. Sepsis ≈败血症Sepsis〓脓毒症 • ~,脓毒症，即脓毒血症 • ~,化脓性病原菌侵入血流并在其中大量繁殖，并随血流向全身扩散，在组织器官引起的新的多发性化脓性病灶 • ~,指全身性恶性炎症反应状态,是一系列反复的刺激导致产生大量的促炎性介质.紧跟着促炎性介质浓度高峰的是ＩL10等抗炎性因子的迅速大量释放,导致血循环中促炎性介质和抗炎性介质的峰值浓度交替出现

37. EV71 感染神经源肺水肿 • 起病第1～3天内突发心动过速、呼吸困难、紫绀和休克 • 早期:心率增快，血压升高，呼吸急促，胸部X线检查也常无明显异常或仅有双肺纹理增粗模糊，斑片影， • 常因肺水肿、肺出血的表现突出，忽视了脑炎的表现易误诊为暴发性心肌炎、心源性肺水肿、重症肺炎和ARDS、感染性休克等 • 待出现皮肤苍白湿冷和濒死感、双肺湿性罗音、粉红色泡沫痰、严重低氧血症或胸部X线检查双肺大片蝶翼样浸润影时虽易明确诊断, 则已到晚期 • 救治成功率很低, 病死率高达90%

38. 提醒: “神经源肺水肿”疑诊指标 • ①呼吸频率进行性加快 • ②氧合指数( PaO2/ FiO2 ) 呈进行性下降时，应警惕神经源肺水肿的发生

39. (三)病理学特征 • 1998年台湾对EV71感染死亡患儿的尸解发现:脑膜表面有中性粒细胞浸润，脑实质有大范围中性粒细胞，血管周围淋巴单核细胞聚集形成套袖征，神经元细胞坏死，神经元细胞周围有小胶质细胞和中性粒细胞等围绕，呈现噬神经细胞现象，以脑干和脊髓严重受累 • 肺毛细血管扩张充血，肺泡腔内见水肿液和出血，有些区域见肺泡间隔增宽，并有较多中性粒细胞和淋巴细胞浸润，呈现间质性肺炎改变 • 肠系膜内见较多淋巴结，镜下见淋巴组织反应性增生，淋巴细胞凋亡增加 • 肾小球纤维化，肾小管明显自溶外，肝、脾无明显病变

40. (四)实验室检查结果 • 1．末梢血白细胞：一般病例白细胞计数正常，重症病例白细胞计数可明显升高 • 2．血生化检查：部分病例可有轻度ALT、AST、CK-MB升高，重症病例血糖可明显升高 • 3．脑脊液检查：外观清亮，压力增高，白细胞增多（危重病例多核细胞可多于单核细胞），蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常 • 4．病原学检查：特异性EV71核酸阳性或分离到EV71病毒

41. (五)其他辅助检查结果 • 1．X线胸片：可表现为双肺纹理增多，网格状、点片状、大片状阴影，部分病例以单侧为著，快速进展为双侧大片阴影 • 2．核磁共振： 以脑干、脊髓灰质损害为主 • 3．脑电图：部分病例可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘（尖）慢波 • 4．心电图：无特异性改变。可见窦性心动过速或过缓，ST-T改变

42. (六)发病机制 • （1）病毒直接侵犯：台湾98年死亡患儿的组织免疫组化试验，使用单克隆鼠抗EV71抗体检测，仅在中枢神经系统的神经元、突触及炎性区域包括大脑皮层、脑干、脊髓肠病毒抗原和核酸着色阳性。电镜下脊髓显示包含散在小核糖核酸病毒样颗粒及病毒包含体的高空泡状神经元，提示有病毒直接侵犯 • （2）病毒感染后激发免疫炎症反应：病毒感染后激发机体免疫反应，释放多种细胞因子，形成“风暴”引起全身炎症反应,导致多脏器功能衰竭。肺水肿患儿的CD4、 CD8 T和NK细胞耗竭。在脑干脑炎患儿中,神经系统炎性反应，伴有IL-10, IL-13和IFN-γ 产生

43. （3）神经源性肺水肿：研究认为，脑干脑炎造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素等) 含量显著增高，进而全身血管收缩，血流动力学急剧变化，动脉血压急剧增高，体循环内大量血液进入肺循环内 • 一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，从而形成肺水肿 • 另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，同时体内血管活性物质(如组织胺和缓激肽等) 大量释放,使血管通透性增加,大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重

44. 第四章 • 手足口病的诊断

45. （1）对于手足口病或急性疱疹性咽峡炎患儿，出现高热、精神差、四肢阵孪性抽搐，肢体无力、呕吐等神经系统异常表现，甚至出现呼吸、循环衰竭（1）对于手足口病或急性疱疹性咽峡炎患儿，出现高热、精神差、四肢阵孪性抽搐，肢体无力、呕吐等神经系统异常表现，甚至出现呼吸、循环衰竭 (2+3) • （2）在手足口病流行季节，发生脑炎、脑脊髓炎，病情进展迅速，伴有呼吸、循环衰竭表现 (0+3) • （3）无心肺疾病，出现肺水肿表现。实验室检查有末梢血白细胞增高、血糖增高及脑脊液改变，胸部X线检查异常，应考虑重症EV71感染的可能性(单肺)

46. 重症病例的诊断 • 前驱症状和危险因子： 四肢抖动、呕吐、嗜睡 • 神经系统受累危险因子：年龄＜3岁、高热＞39℃＞3天、嗜睡、抽搐、头痛、呕吐、高血糖（>150mg/L,8.5mmol/L） • 发生肺水肿的危险因子：年龄＜3岁、呼吸快、氧合指数低、高血糖＞ 8.5mmol/L 肌体无力、白血球升高

47. 确诊依据 在临床诊断基础上 + 以下任何一条 ①EV71-核酸（RNA)检测阳性 ②分离出EV71病毒 ③EV71-IgM抗体检测阳性 ④EV71-IgG抗体4倍以上增高或由阴性转为阳性

48. 小儿危重患者的早期发现 下列特征预示患者有可能在短期内发展为危重病例 （1）年龄小于3岁 （2）持续高热不退 （3）末梢循环不良 （4）呼吸、心率明显增快 （5）精神差、呕吐、抽搐、肢体抖动或无力 （6）外周血白细胞计数明显增高 （7）高血糖 （8）高血压或低血压

49. 手足口病 口蹄疫 • Hand-foot-mouth disease Aphthae Epizootic • ICD-10 B08.401ICD-10 B08.802 • 肠道病毒 口蹄疫病毒 • 患者和隐性感染者先偶蹄类动物(牛、羊等)兽疫人 • 属人类疾病 属人畜共患疾病 • 密切接触病人.呼吸道 接触病畜口腔、蹄冠部病变 • 儿童多见 可见任何年龄 • 全年散发,夏季可流行 常为散发 • 多无发热或低热 多有发热,常为高热 • 无有与病畜接触史，或饮用病畜污染而未加热的奶

50. 第五章 • 手足口病的治疗