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先天性肾上腺皮质增生症

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先天性肾上腺皮质增生症

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  1. 先天性肾上腺皮质增生症 王 秀 敏 浙江大学儿童医院内分泌科

  2. hypothalamus • Pituitary • Adrenal gland

  3. 肾上腺组织学特征 • 肾上腺皮质 The cortex • 肾上腺髓质The Medulla • 肾上腺皮质组织由外→内分成三个带: • 1.球状带 Zona Glomerulos • 2.束状带 Zona Fasciculata • 3.网状带 Zona Reticularis

  4. 球状带 皮质10-15%, • 11、21羟化酶 低柱状细胞-盐皮质 • 18甲基氧化酶 激素 • 束状带 • 11、17、21羟化酶 皮质75%,多角形 • 细胞-糖皮质素 • 网状带 • 11、17、21羟化酶 生后2年出现,多角 • 17、20裂解酶 形细胞-分泌性激素

  5. Pathways of Steroid Biosynthesis in the Adrenal Cortex

  6. 先天性肾上腺皮质增生症 • 概念 • 常染色体隐性遗传,由于某一酶的基因变异或缺陷导致皮质激素合成不足,通过负反馈作用刺激垂体分泌ACTH增多,导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身物质如11-去氧皮质醇和肾上腺雄酮等,而发生一系列临床症状。

  7. CAH病理 生理核心 • 1 肾上腺皮质激素分泌不足 • Mineralocorticoids, Glucocorticoids, Androgens,全部或部分不足 • 2 部分肾上腺皮质激素分泌不足合并雄性激素异常增多 • 3 促肾上腺皮质激素(ACTH)及其相关肽如促黑素的分泌增多

  8. 病理生理机制 • 糖皮质激素缺乏:乏力,倦怠,食欲减退,恶心和体重下降; 糖原异生能力减弱,肝糖原耗竭及对胰岛素敏感性增加,不耐饥饿易出现低血糖;应激能力下降易患感冒和其他感染; • 盐皮质激素缺乏:机体丢钠增多,体液丢失,血容量下降,体位性低血压,低血钠,高血钾和轻度代谢性酸中毒; 心搏量和外周阻力下降,体位性低血压;肾脏水消除能力减弱,易发生水中毒, • ACTH和促黑素的分泌增多可引起皮肤黏膜色素沉着

  9. 病理生理机制 • 肾上腺性激素增多 • 肾上腺性激素(主要是弱雄激素)缺乏在成年女性表现比较明显,为阴毛和腋毛的脱落和性欲下降;

  10. 分型 • 1. 21-羟化酶缺乏症 • 2. 11β-羟化酶缺乏症 • 3. 3β-羟脱氢酶缺乏症 • 4. 17-羟化酶缺乏症 • 5. 胆固醇碳链酶缺陷症 • 6. 17-20裂链酶缺陷症 • ……

  11. 假基因 • 假基因(pseudogene)是出现在特定种群基因组中无功能的基因拷贝,在不同的生命形式特别是脊椎动物中较为常见,未加工假基因和加工假基因的产生机制不同,在分子遗传学领域,识别假基因结构和功能有非常重要的作用。 • 王秀敏,尚世强等. 脊椎动物假基因. • 国外医学·分子生物学分册,2003,25(5):266~270.

  12. Figure . The Chromosomal Region of 6p21.3 Containing the 21-Hydroxylase Genes (Panel A), • 21-Hydroxylase Genes Undergoing an Unequal Crossover during Meiosis (Panel B), and Mutations in Steroid 21-Hydroxylase Causing Congenital Adrenal Hyperplasia (Panel C).

  13. 21羟化酶基因突变不仅限于外显子中! • 21羟化酶基因内含子部位突变 • 21羟化酶基因突变启动子突变 • ——王秀敏,韩蓓等. CYP21基因启动子结构功能及突变研究进展。国外医学·分子生物学分册,2001,23(1)52~54. • ——韩蓓,王秀敏等. CYP21和CYP21P基因启动子序列对绿色荧光蛋白表达的影响. 遗传学报,2002,29(5):396~401.

  14. 临床表现 • 21-羟化酶缺乏症(21-OHD):占90-95% • 分型: • 1.单纯男性化型 • 2.失盐型 • 3.非典型

  15. 21-羟化酶缺乏症 (21-OHD): • (1)单纯男性化型(simplevirilizing,SV): • 系21-羟化酶不完全缺乏所致,酶缺乏呈中等程度,11—脱氧皮质醇和皮质醇、11-脱氧皮质酮等不能正常合成,其前体物质17-羟孕酮、孕酮、脱氢异雄酮增多,但仍可合成少量皮质醇和醛固酮,故临床无失盐症状,主要表现为雄激素增高的症状和体征。 • 女孩表现为假两性畸形。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在,因此,女孩在出生时 即呈现程度不同的男性化体征,如:阴蒂肥大,类似男性的尿道下裂;大阴唇似男孩的阴囊,但无睾丸;或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形,但内生殖器仍为女性型,有卵巢、输卵管、子宫。患儿2~3岁后可出现阴毛、腋毛。于青春期,女性性征缺乏,无乳房发育和月经来潮。

  16. 男孩表现为假性性早熟。 • 出生时可无症状,生后6个月以后出现性早熟征象,一般1~2 岁后外生殖器明显增大,阴囊增大,但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、 • 痤疮、喉结,声音低沉和肌肉发达。 • 无论男孩还是女孩均出现体格发育过快,骨龄超出年龄,因骨骺融合早,其最终身材矮小。 • 由于ACTH增高,可有皮肤粘膜色素沉着

  17. 21-羟化酶缺乏症 (21-OHD): • (2)失盐型(saltwasting,SW):是21-羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质如孕酮、17-羟孕酮等分泌增多,而醛固酮合成减少,使远端肾小管排钠过多,排钾过少。因此,患儿除具有上述男性化表现外,生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、 低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时,可因循环衰竭而死亡。 • 女性患儿出生时已有两性畸形,易于诊断,男性患儿诊断较为困难,常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻 而耽误治疗。

  18. 21-羟化酶缺乏症 (21-OHD): • (3)非典型 型(nonclassic,NC): • 亦称迟发型、隐匿型或轻型,是由于21—羟化酶轻微 缺乏所致。本症的临床表现各异,发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩 为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前;女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症 及不育症等。

  19. 2.11β—羟化酶缺陷症 • 11β—羟化酶缺陷症 11β-hydroxylasedeficiency,11β-OHD) 约占本病的5%~8%,此酶缺乏时,雄激素和11-脱氧皮质酮均增多。 • 临床表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状,但程度较轻;可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高,其特点是给予糖皮质激素后血压可下降,而停药后血压又回升。

  20. 3.3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症 • 3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症(3p-hydroxysteroid dehydrogenasedeficiency,3β—HSD) • 本型较罕见。该酶缺乏时,醛固酮、皮质醇、睾丸酮的合成均受阻,男孩出现假两性畸形, • 如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下,在新生儿期即发生失盐、脱水症状,病情较重。

  21. 4.17—羟化酶缺乏症 • 17—羟化酶缺乏症(17α—hydroxylasedeficiency,17—OHD) • 本型亦罕见,由于皮质 醇和性激素合成受阻,而11—脱氧皮质酮和皮质酮分泌增加。 • 临床出现低钾性碱中毒和高血压,由于性激素缺乏,女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等;男孩则表现为男性假两性畸形, 外生殖器女性化,有乳房发育,但患儿有睾丸。

  22. 各种类型CAH临床特征

  23. 检 查 • 1.尿液17-羟类固醇(17-OHCS)、17-酮类固醇(17-KS)和孕三醇测定,其中17- KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标,对本病的诊断价值优于17-OHCS。CAH患者17-KS明显升高。 • 2.血液17-羟孕酮(17-OHP)、肾素血管紧张素原(PRA)、醛固酮(Aldo)、脱氢异雄 酮(DHEA)、脱氧皮质酮(DOC)及睾酮(T)等的测定,17—OHP基础值升高是21—羟化 酶缺乏的特异性指标,它还可用于监测药物剂量和疗效。

  24. (二)其他检查 • 1.染色体检查 染色体核型分析,以鉴别性别。 • 2.X线检查 左手腕掌指骨正位片,判断骨龄 • 3.B超或CT检查 可发现双侧肾上腺增大。 • 4.基因诊断 检测基因突变或缺失。

  25. 为何选用17羟类固醇作为诊断标准而不是皮质醇?为何选用17羟类固醇作为诊断标准而不是皮质醇? • 血cortisol水平正常波动于82.8~552 mmol/L (3~20μg/dl) 之间;受很多因素影响. • 24h尿游离皮质醇(UFC)或17-羟皮质类固醇(17-OHCS)可避免血F的昼夜节律及上下波动,更能反映肾上腺皮质功能的实际情况.

  26. 各种类型CAH实验检查

  27. 失盐型的鉴别诊断 • 1 原发性肾上腺皮质功能减退症,即艾迪生(Addison)病, • 1)肾上腺结核; • 2)自身免疫性肾上腺炎或自身免疫多腺体综合征(polyglandular autoimmune syndrome,PGA), • 3)其他病因:深部真菌感染引起肾上腺皮质功能减退:获得性免疫缺陷综合征(AIDS): • 4)单纯糖皮质激素缺乏:少见,是ACTH受体基因点突变所致,肾上腺对ACTH不反应,而对Ag-Ⅱ有反应,醛固酮水平正常,多有家族史,是常染色体隐性遗传。

  28. 失盐型的鉴别诊断 • 2 继发性肾上腺皮质功能减退症 • 由于垂体疾病引起ACTH分泌不足或下丘脑疾病引起的CRH分泌不足,继之垂体ACTH分泌不足,引起肾上腺皮质醇及去氢表雄酮和雄烯二酮的分泌不足: • (1) 长期大量摄入外源糖皮质激素:下丘脑-垂体-肾上腺轴处于严重抑制状态。肾上腺皮质功能低下症状常常在停药48h内出现,这种低下在停药后可持续长达1年以上。 • (2) 席汉(Sheehan)病,垂体瘤卒中和颅脑外伤:可引起急性垂体前叶乃至全垂体功能低下 • (3) 下丘脑垂体占位,浸润和感染等疾病: • (4) 孤立性ACTH缺乏:少见,且病因不详。

  29. 失盐型的鉴别诊断 • ①先天性肥厚性幽门狭窄 • 单纯男性化型需鉴别 • ①与真性性早熟鉴别 • ②肾上腺雄性化的肿瘤

  30. 治疗 • 目的:①纠正皮质醇缺乏 • ②纠正盐皮质激素缺乏 • ③抑制男性化 • ④促进正常生长及达到最后的正常 • 身高 • ⑤性腺正常成熟 • ⑥成人时正常生育能力

  31. 1 诊断后应立即早期治疗 2 首选皮质醇类药物 3 药物剂量个体化 4 应激时刻加大剂量 单纯型女性患者以及使失盐型男女患者需要终生 治疗,单纯男性化型患者在进入青春期和成年后可酌情停药。 治疗原则

  32. 治疗 • 1.对失盐型患儿必须及时纠正水、电解质紊乱,有失盐危象者按肾上腺危象处理。 • 休克者:5%GNS 20ml/kg(第一小时)→5ml/kg血浆→生理盐水或0.45%盐水加入碳酸氢钠(2份NS,1份SB),总量100~200ml/kg/d(体重<20Kg),75ml/kg/d(体重>2okg)不用含钾溶液。

  33. 重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25—100mg;若低钠和脱水不易纠正,则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮(DOCA)1~3mg/d或口服氟氢可的松(9α-fludrocortisoneacetate)0.05—0.1mg/d。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25—100mg;若低钠和脱水不易纠正,则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮(DOCA)1~3mg/d或口服氟氢可的松(9α-fludrocortisoneacetate)0.05—0.1mg/d。 • 脱水纠正后,糖皮质激素改为口服;并长期维持;同时口服氯化钠2~4g/d。其量可根据病情适当调整。

  34. 2.长期治疗 • (1)糖皮质激素:A: 糖皮质激素治疗可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足,B:可抑制过多的ACTH释放,从而减少雄激素的过度产生,故可改善男性化、性早熟等症状,保证患儿正常生长发育。 • 一般氢化可的松口服量为每日10~20mg/m2,2/3量睡前服,1/3量早晨服。 • 一般不选用强的松及地塞米松,其对HPA轴抑制作用较大。

  35. (2) 盐皮质激素 • 盐皮质激素可协同糖皮质激素作用,使ACTH分泌进一步减少。 • 口服氟氢可的松0.05~0.1mg/d,症状改善后,逐渐减量、停药。因长期应用可引起高血压。 • 0.1mg氟氢可的松相当于1.5mg氢化可的松,应将其量计算于皮质醇的用量中,以免皮质醇过量。 • 重病不能口服或无氟氢可的松,可用20mg的氢考替代0.1mg的氟氢可的松, 但同时需补等渗盐水。

  36. 监测调整 • 在皮质激素治疗的过程中,应注意监测血17—羟孕酮或尿17—酮类固醇;失盐型还应该监测血钾、钠、氯等,调节激素用量。 • 患儿在应激情况下(如:感染、过度劳累、手术等)或青春期,糖皮质激素的剂量应比平时增加1.5-2倍。

  37. 手术治疗 • 手术治疗 男性患儿勿需手术治疗。 • 女性假两性畸形患儿宜在6个月~1岁行阴蒂部分切除术;阴道成形术和阴唇分离一般在出生后18个月-4岁进行,过早手术,分阴唇易再融合。

  38. 预防 • 1.新生儿筛查 运用干血滴纸片法,经ELISA、荧光免疫法测定17—OHP可筛查21-OHD。 • 2.产前诊断 • (1) 2l—OHD:在孕9~11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析;孕16—20周取羊水检测孕三醇、17—OHP等。 • (2) 11β—OHD:主要测羊水DOC及取绒毛膜作相关基因分析进行诊断。

  39. 病例 1 • 患儿,女,1月11天,因“流涕、呕吐2天”入院。患儿2天前受凉后出现流涕,伴有呕吐,每日约10余次,非喷射性,无腹泻,无发热,无咳嗽,无呕血黑便。本院拟“呕吐待查”收住入院。 • 父母体健,有1兄,新生儿期夭折(具体原因不详) • 入院查体: T37.3℃,P180bpm,R 40bpm,BP 50/30mmHg,精神软,皮肤弹性差,前囟凹,口唇干,口唇、乳晕偏黑,心肺听诊无殊,腹软,肝脾不大,阴蒂偏大。

  40. 实验室检查 • 血常规:WBC15.5*10^6/L, N70%, Hb110g/L, PLT400*10^9/L;CRP 15mg/dL • 血气电解质:PH7.45,PO268mmHg,PCO235mmHg,K+7.0mmol/L,Na+115mmol/L,Cl-85mmol/L,ABE-7.8mmol/L。 • ACTH 50pg/ml • COR<1ug/dl • 17α羟孕酮180nmol/L • 睾酮:150ng/dl

  41. 检查 • 染色体:46,XX • 腹部平片可见小液平; • 肾上腺B超:双侧肾上腺偏大,未见占位性病变 • 腹部B超:未见明显幽门肥厚表现

  42. Question? • 病史特点? • 初步诊断? • 鉴别诊断? • 下一步检查?

  43. 最终诊断 • 先天性肾上腺皮质增生症 • 低血容量性休克 • (肾上腺危象) • 电解质紊乱(低钠血症、低氯血症、高钾血症)

  44. 病例2 • 男性,5岁5月,身高增加快5年入院;近期发现睾丸大; • 一般可,身高136.0cm,体重31kg,声音变粗,心肺腹无殊,阴茎增粗,长约5cm,睾丸容积5ml,未见阴毛; • E2 <20Pg/ml,LH 0.6mIU/ml,FSH 1.9mIU/ml,T <20.0ng/dl, HCG < 1mIU/ml; • 血ACTH↑ T↑ 17a-OHP↑,

  45. 谢谢!